导读:本文包含了喹喔啉酮论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:喹喔啉酮,环烷醇,氧化开环,烷基化
喹喔啉酮论文文献综述
海曼,郭丽娜,王乐,段新华[1]（2019）在《可见光促进环烷醇氧化开环的喹喔啉酮烷基化反应》一文中研究指出报道了可见光促进张力环烷醇氧化开环后实现喹喔啉酮的C(3)-酮烷基化反应.室温下,该反应以张力环醇为潜在的烷基化试剂,过硫酸钾为氧化剂,在甲醇与水的混合溶液中,借助可见光照射实现.通过该反应,一系列带有羰基官能团的不同链长的烷基片段被成功地引入到各种取代的喹喔啉酮中,为喹喔啉酮类化合物的修饰提供了更加绿色、环保和简洁的方法.(本文来源于《化学学报》期刊2019年09期）
施雷雷[2]（2018）在《基于喹喔啉酮骨架的聚集诱导发光分子在生物医学成像中的应用》一文中研究指出传统的荧光染料由于含有难溶于水的芳香族结构,在亲水性环境中会发生荧光团的聚集而导致荧光强度减弱或荧光猝灭。当其用于生物医学成像时,生物体的亲水性环境会使得荧光团发生聚集。此外,荧光染料通过物理或者化学方法结合到生物分子上也会发生荧光团的聚集。最终导致荧光染料的荧光信号大幅下降甚至消失。因此,为了避免荧光探针聚集引起的荧光猝灭现象的发生,传统的荧光染料在使用过程中必须严格控制荧光探针的浓度以及在生物大分子上结合的荧光分子的数量。这很大程度上限制了传统的荧光染料在生物医学检测领域的应用。因此,科学家们希望开发出新的、可以避免“聚集引发猝灭”这种现象发生的荧光染料。2001年,香港科技大学唐本忠院士团队发现了一种与传统的聚集导致荧光猝灭正好相反的奇特的现象:一种硅参杂环戊二烯的化合物在稀溶液状态下发光很弱,当向溶液中加入不良溶剂后,体系变浑浊,同时荧光强度急剧增大,荧光量子效率显着升高。唐本忠院士课题组将这种现象称为聚集诱导发光(Aggregation-induced emission,AIE)。具体来说AIE是指一类荧光生色团在稀溶液状态下微弱发光甚至不发光,而在固态或聚集状态下荧光显着增强的一种光物理现象。具有AIE特性的荧光分子在生物检测领域有着传统荧光分子不能比拟的优点,一方面AIE分子可以更多地结合到生物大分子上获得高亮度的荧光,而不会发生传统的荧光分子聚集导致的荧光猝灭;另一方面,在分子聚集后发生的荧光急剧变亮的特性可以作为荧光放大检测的定量依据。红光和近红外发射的AIE荧光分子由于具有较深的组织穿透性以及低的光毒性等优点,使其在生物医学成像领域具有不可比拟的优势。本论文基于氮参杂的喹喔啉酮生色团骨架为基本构筑单元,并结合生物体内的特殊生化环境,通过羟醛缩合,Suzuki偶联反应设计合成不同种类的长共轭Donor-accepter(D-A)型聚集诱导发光分子,这些分子具有较高的荧光量子产率并且其发射波长均在红光以及近红外光区域。这些分子可以作为细胞、组织、活体等层面的检测或诊断手段:分别实现了细胞铁死亡过程的鉴定、帕金森疾病的诊断以及细胞内囊泡转运过程的示踪。1.颜色转变荧光探针用于鉴定细胞铁死亡铁死亡是一种不依赖于天冬氨酸蛋白水解酶(Caspases)的新的细胞死亡方式,铁死亡发生的过程中,细胞内的活性氧(ROS)和血红素氧化酶会有大量累积。目前,在活细胞或者活体组织上对铁死亡进行快速特异性的非侵袭性检测仍然是一个挑战。在本文中,根据铁死亡细胞内高浓度的ROS以及血红素氧化酶,设计合成了一种基于喹喔啉酮骨架的芳基硫醚类荧光分子(QS-4)。QS-4可以与铁死亡细胞内高浓度的ROS和血红素氧化酶发生化学反应,其芳基硫醚会被氧化成芳基亚砜的衍生物。QS-4化学结构的改变引起其电子效应的变化,从而导致QS-4原本的红色荧光迅速转变成绿色荧光。基于这种特殊生物化学反应诱导的荧光分子颜色的变化,设计的荧光分子成功地实现了对体内外细胞铁死亡过程的特异性检测。2.颜色转变荧光纳米反应器用于帕金森疾病的诊断目前,帕金森疾病诊断的分子荧光探针都是针对该疾病某一个生物标志物进行检测。然而,这种对于单一标志物的荧光检测用于疾病的诊断往往存在一定的不足。根据帕金森疾病的病理生理特征发现其脑部豆状核区域会有大量的铁的蓄积,这些铁的蓄积会驱动芬顿反应,从而产生大量的活性氧,最终引起多巴胺能神经元的凋亡。基于帕金森病灶区域高浓度的铁和活性氧,设计合成了一种能够同时响应铁和活性氧的荧光纳米反应器,当纳米反应器遇到高浓度的铁和活性氧的时候,纳米反应器内部的芳基硫醚荧光分子会被氧化成亚砜的衍生物,使其原本的红色荧光转变为绿色荧光。体内外的实验均证实,这种荧光纳米反应器可以对帕金森疾病模型进行快速的鉴定。这种基于帕金森特殊生化环境的可变色荧光纳米反应器能够同时实现对铁和活性氧的双标志物检测,在一定程度上克服了传统的单一标志物的荧光检测而带来的假阳性。3.内质网靶向荧光纳米粒子用于监测囊泡转运针对传统荧光染料的ACQ效应以及低的斯托克斯位移,制备了超稳定且具有大斯托克斯位移的荧光纳米粒子,同时在纳米粒子表面修饰了有内质网靶向的短肽(Fmoc-RACR)。由于内质网参与蛋白质的合成和运输,设计的内质网靶向的荧光纳米粒子能够实时监测细胞内各个亚细胞器之间的囊泡转运。和传统的低斯托克斯位移荧光染料相比,制备的荧光纳米粒子表现出了很好的光稳定性以及抗光漂白性能。此外,由于荧光纳米粒子的发射波长位于红光-近红外光区域,它能够避免生物组织自身荧光带来的干扰,加上荧光纳米粒子本身的光稳定性,又可以将其用于长效体内外成像。(本文来源于《上海交通大学》期刊2018-11-01）
黄静[3]（2018）在《四氢喹喔啉及喹喔啉酮骨架微管蛋白聚合抑制剂的合成及活性研究》一文中研究指出由α-和β-微管蛋白异二聚体组成的微管在细胞生命活动过程中起着重要的作用,包括纺锤体形成,细胞形状维持和细胞内物质运输。在真核细胞周期中,微管蛋白聚合成微管,然后将姐妹染色体分开从而为细胞分裂成两个子细胞做准备。微管在细胞有丝分裂中的功能使其成为抗癌药物的重要的靶标。微管靶向剂破坏微管与微管蛋白之间的动态平衡过程并将癌细胞阻滞在G2/M期,最终导致癌细胞发生细胞凋亡。因此,微管靶向剂已被广泛用于治疗癌症。康普瑞汀A-4(CA-4)是从一种南非灌木树皮中分离得到的一种天然顺式二苯乙烯衍生物,它结合在微管蛋白秋水仙碱位点,对广谱的人类癌细胞系具有强效的细胞毒性。然而,CA-4的低水溶性及在储存和给药期间异构化为其无活性的反式结构大大限制了其在临床上应用。Phenstatin是CA-4的双键被羰基取代的CA-4类似物,表现出了与CA-4类似的强的细胞毒性和抗微管蛋白活性,但与CA-4相比更稳定。喹喔啉是含有苯环和吡嗪环的杂环化合物,在化学,生物学和药物化学中显示出广泛的实际应用。该结构具有良好的物理化学性质和生物活性。许多具有生物活性的化合物都具有这个部分。基于以上的研究背景,本论文结合Phenstatin的结构特点以及课题组前期工作,设计合成了两个系列未见文献报道的目标化合物,论文研究内容主要包括:1.本论文共合成含有四氢喹喔啉及喹喔啉酮骨架结构的目标化合物32个,其结构均经过1HNMR、13CNMR、ESI-MS确认。2.本论文选取人宫颈癌细胞株(HeLa)、人肝癌细胞株(SMMC-7721)及人结肠癌细胞株(HT-29)叁种细胞株对所有目标化合物进行了体外肿瘤细胞生长抑制活性测试。3.通过体外微管蛋白聚合抑制试验、细胞周期阻滞实验、免疫荧光实验等对本论文中的目标化合物12b的作用机制进行了研究。通过MTT测试结果发现,化合物12b、13c、19b、19c及19d对叁种肿瘤细胞株的半数生长抑制浓度均达到纳摩尔水平,且优于阳性对照阿霉素。根据测试结果我们对化合物的构效关系进行了初步探讨。其中对化合物12b的作用机制研究发现,该化合物能够抑制微管蛋白聚合,干扰微管形成,产生明显的周期阻滞作用。我们采用分子对接探讨了化合物12b对微管蛋白秋水仙碱位点的作用模式。(本文来源于《河南大学》期刊2018-06-01）
胡春芳[4]（2018）在《喹啉[3,4-b]喹喔啉酮及吡咯[3,4-b]喹喔啉酮类化合物的合成方法研究》一文中研究指出本论文主要涉及以下两个方面的研究内容:1、喹啉[3,4-b]喹喔啉酮类化合物的合成,2、吡咯[3,4-b]喹喔啉酮类化合物的合成。1、喹啉[3,4-b]喹喔啉酮类化合物的合成喹喔啉类化合物是一种非常重要的杂环类化合物,它苯环上的两个碳原子被氮原子所取代,喹啉类化合物也是一种非常重要的氮杂环化合物,由于其抗病毒,抗菌,抗肿瘤等生物活性,以及对一些病原微生物的活性,它们被广泛的应用于医药,杀菌,杀虫,除草,植物生长调节和光电材料等方面。已有此类化合物的合成方法,大多使用贵金属且反应温度较高、产率较低。因此,开发一种合成喹喔啉衍生物的新方法是非常重要的。在本论文中,我们报道了一种非常简便且直接的分子内氧化C-H键的酰胺化反应,用来合成喹啉[3,4-b]喹喔啉-6(5H)-酮类化合物的方法,该方法是在[双(叁氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)存在的室温条件下,从比较简便易得的原料开始,通过连接相邻的N-甲氧基酰胺和芳基部分,以中等到较优的收率合成喹啉[3,4-b]喹喔啉-6(5H)-酮类化合物。这类化合物集合了喹喔啉和喹啉类化合物两者的优点,使其在医药领域方面的应用更加广泛。我们研究的这种无金属的方法,和已有的合成这类化合物的方法相比较而言,是一个很好的补充~([1-2])。2、吡咯[3,4-b]喹喔啉酮类化合物的合成吡咯类化合物广泛存在于自然界中,许多生物碱(如红古豆碱,野百合碱)和药物(如克霉唑、咪康唑、益康唑)中都含有吡咯的结构单元。这部分工作中,我们发展了一种铜催化的苄基C(sp~3)-H键的分子内直接酰胺化和连续氧化反应,通过一步合成,并且以中等到优异的收率得到吡咯[3,4-b]喹喔啉酮类化合物的方法。此方法与之前的合成方法完全不同,它从容易获得的起始材料开始,将其作为传统方法的替代,成为一条有价值且实用的途径。该方法与其它C(sp~3)-H键功能化的方法相比,避免了钯、铑和钌等贵金属~([3-4])催化剂的使用,实现了环境的友好型,降低了反应的成本,提高了原子的经济性。(本文来源于《河南师范大学》期刊2018-05-01）
任杨[5]（2017）在《喹喔啉酮并杂环类衍生物的设计合成及其抗抑郁、抗炎活性的研究》一文中研究指出喹喔啉类是一种氮原子取代萘环的两个碳原子的重要的杂环类化合物,由于其广泛的生物活性,在药物化学和药理行业引起很大的关注。实验部分一,抗抑郁化合物的设计。抑郁症是一种常见的精神疾病,给人的身体健康造成伤害,严重影响患者的生活质量,增加患者的自杀风险,也给医疗带来负担。实验中设计并通过缩合,氯代,肼代和烷基化反应等合成一系列5-烷基-四唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮(5a-5t)和与不同杂环拼接的化合物7,9,13-17,共27个化合物。通过抗抑郁经典实验的强迫游泳和悬尾实验模型初步评价其抗抑郁活性,以氟西汀为阳性对照药,旷场实验测定小鼠自主活动会产生的假阳性影响。抗抑郁活性药理实验结果显示,在5a-5t系列中大多数化合物在50 mg/kg剂量下表现出一定的抗抑郁活性。其中化合物5d最为显着,在50 mg/kg剂量与阳性对照药氟西汀(缩短不动时间59.71%)相比,缩短小鼠不动时间64.27%。化合物5d与不同杂环化合物进行药理活性对比,结果显示以四氮唑为杂环的化合物抗抑郁活性最为显着。在量效关系研究中,化合物5d在50,25和10 mg/kg不同剂量的强迫游泳实验结果中表现出剂量依赖性。旷场实验中空白组作对照结果显示化合物5d对小鼠的自主运动无明显影响,表明强迫游泳和悬尾实验药理结果与中枢神经系统无关,进一步证明化合物5d的抗抑郁作用。实验部分二,抗炎化合物的设计。非甾体抗炎药是目前全球治疗炎症最常规的用药,主要用于治疗各种临床病症,缓解与炎症相关的症状,但非甾体抗炎药的长期使用会潜在增加胃肠道和上消化道并发症等不良反应发生的风险。当前广泛使用的非甾体抗炎药物副作用较大,为了寻找安全性高,药效更好的抗炎药物,在实验室前人研究的IV系列化合物基础上,进行结构修改,以邻苯二胺为起始原料,设计合成5-烷基-4-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]叁唑并[4,3-a]喹喔啉-1-甲酰胺衍生物(14a-14t)系列化合物共20个。化合物14a-14t的抗炎活性研究正在进行中。两实验部分共合成化合物47个,化学结构经过红外光谱,核磁共振和质谱确证。(本文来源于《延边大学》期刊2017-05-25）
郝鑫[6]（2016）在《基于喹喔啉酮及苯并噻嗪结构的醛糖还原酶抑制剂设计与合成研究》一文中研究指出糖尿病是一种由机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗等引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。导致糖尿病的因素很多,主要包括遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等。人体长期处于高血糖状态下,不可避免地诱发多种慢性并发症,如白内障、视网膜病变、神经系统病变、肾脏病变和动脉粥样硬化等,这些综合症是糖尿病患者所面临的最大危害。糖尿病并发症的发病机理仍在研究当中,但充分的研究证据表明,多元醇通路中的山梨醇蓄积及其下游一系列氧化应激反应的发生与糖尿病并发症的发病和发展具有极为显着的相关性,因而是糖尿病并发症防治的两个最重要靶标。醛糖还原酶是多元醇代谢通路中的关键限速酶,因此,醛糖还原酶抑制剂能够抑制山梨醇的异常积累、并间接抑制氧化应激,从而能够发展成为糖尿病并发症的防治药物。至今开发的醛糖还原酶抑制剂数量众多,主流是羧酸类结构,其中包括目前唯一的一个上市药物依帕司他。但这些醛糖还原酶抑制剂中,绝大部分药物有效性不足或副作用明显,其原因可能在于药物的选择性或羧酸类结构的药物生物利用度较低、以及应对氧化应激效能不足。而经典的抗氧化剂的醛糖还原酶抑制活性强度不足,难以成为有效药物。本论文分别以喹喔啉酮和苯并噻嗪为母核结构,依据同时抑制醛糖还原酶及其氧化应激的多靶点思路,设计合成了具有抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。首先,设计合成了一系列基于喹喔啉酮母核结构的新型非羧酸类羟基吡唑衍生物,在母核N1位引入生物电子等排体1-羟基吡唑作为羧基的替代基团,同时对C3位侧链芳基结构进行优化。醛糖还原酶抑制活性和选择性测试结果表明,合成化合物的大部分具有显着的醛糖还原酶抑制活性和良好的选择性,其中7-氟-1-(1-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-羟基苯乙烯基)-喹喔啉-2(1H)-酮(化合物69d)抑制活性最高,其IC_(50)值为107 nM。同时,所有化合物的醛还原酶抑制率在10μM浓度水平时均在35%以下,表明这些化合物都是高效、高选择性的醛糖还原酶抑制剂。此外,还利用1,1-二苯基-2-叁硝基苯肼(DPPH)自由基清除法和脂质过氧化物丙二醛(MDA)含量法对部分含酚羟基结构的目标化合物进行了抗氧化活性评价,结果表明大部分测试化合物具有明显的抗氧化活性,其中3-(3,4-二羟基苯乙烯基)-1-(1-羟基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮(化合物69f)对DPPH稳定自由基的清除能力最强,浓度为100μM的抑制率为95.6%,与阳性对照药Trolox在较高浓度水平的DPPH清除能力相当。脂质过氧化物的抑制活性测定结果与DPPH法所得结果基本一致,显示所合成的羟基吡唑类衍生物具有显着的抗氧化效果。构效关系分析和分子模拟研究表明,喹喔啉酮母核C3位与C3侧链之间连接链的长度、C3位侧链芳环和母核苯环上的取代基,对目标化合物的醛糖还原酶抑制活性和选择性、以及抗氧化活性都有显着的影响。因此,在基于喹喔啉酮的新型多功能醛糖还原酶抑制剂的设计合成中,生物电子等排体1-羟基吡唑可以作为替代N1位羧基的优势结构。同时,以磺酰类结构苯并噻嗪母核,合成了光学纯的单一立体异构羧酸衍生物,并开发了一种拆分苯并噻嗪β,β-双取代的丙酸立体异构混合物的化学方法。在苯并噻嗪衍生物合成过程中,钯碳氢化还原引入手性碳原子,所得到的化合物都是立体异构混合物。为了获得各个单一立体异构体,确立其绝对构型及其相应的生物活性,本论文选取了前期合成的醛糖还原酶抑制活性相对较好的饱和羧酸衍生物,2-[2-(2,4,5-叁氟苄基)-1,1-二氧-3,4-二氢-2H-1,2-苯并噻嗪-烷基]乙酸(化合物82),以光学纯的L-(-)-alpha-甲基苄胺作为拆分剂,通过化学拆分法得到了相应的对映异构体,并应用苯甘氨酸甲酯(PGME)作为手性衍生试剂的核磁共振法确定了其绝对构型,推测出化合物(+)-82手性中心的绝对构型为S,(-)-82的构型为R。两种不同构型的苯并噻嗪衍生物的光学纯度测试结果显示,异构体化合物(S)-82和(R)-82的对映体过量(enantiomeric excess)值分别为95.2%和97.9%。此外,醛糖还原酶抑制活性测试结果表明,异构体(R)-82的抑制强度IC_(50)值为120 nM,是异构体(S)-82抑制活性的35倍,外消旋化合物(±)-82的抑制活性主要来自于异构体(R)-82的贡献。化合物醛还原酶的抑制活性测试验证了其优良的醛糖还原酶选择性。分子模拟研究表明,两种对映异构体与醛糖还原酶结合的行为差异显着,(R)-82与ALR2的活性位点结合更加紧密,这也进一步从机理上解释了两种化合物的醛糖还原酶抑制活性存在显着差异的原因。最后,为了提高喹喔啉酮羧酸衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的生物活性,以及丰富其结构多样性,设计合成了一系列基于喹喔啉酮结构的具有抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。保留喹喔啉酮N1位作为氢键供-受体的羧基,重点研究C3位侧链芳基和母核苯环上的取代基以及C3位桥连原子,并将具有抗氧化活性的功能基团酚羟基引入C3位侧链芳基和母核苯环C6或C7位。生物活性测试结果表明,大部分目标化合物具有显着的醛糖还原酶抑制活性,其中2-(3-(4-羟基苯乙烯基)-7-甲氧基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(化合物93b)是醛糖还原酶抑制活性最好的化合物,其IC_(50)值为59 nM。同时所有化合物在10μM浓度水平时对醛还原酶的抑制率均小于45%,说明了这些化合物具有良好的醛糖还原酶选择性。此外,抗氧化活性测试表明,大部分含酚羟基的化合物都具有明显的抗氧化活性,其中2-(3-(3,4-二羟基苯乙烯基)-7-羟基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(化合物93f)抗氧化活性最强,其对稳定自由基DPPH的清除能力与阳性对照药Trolox相当,化合物浓度为100μM时,DPPH自由基的清除率可达96.2%。构效关系及分子模拟分析表明,喹喔啉酮C3位侧链芳基与母核苯环C6或C7位酚羟基的引入,以及C3位乙烯基桥连基团,不仅有助于提高化合物的醛糖还原酶抑制活性和选择性,而且能够成功将抗氧化功能引入喹喔啉酮羧酸衍生物,融醛糖还原酶抑制和直接抗氧化这两种功能为一体,为进一步发展多靶点高效的糖尿病并发症防治药物提供了研究基础。(本文来源于《北京理工大学》期刊2016-12-01）
高泽红[7]（2016）在《基于吡啶喹喔啉酮结构的醛糖还原酶抑制剂的研究》一文中研究指出糖尿病是一种常见的流行病,分布比较广泛,随着人们生活水平的提高,发病人数在逐年增加,它是由胰岛功能减退、胰岛素抵抗等引发的胰岛素分泌不足和胰岛素活性下降等一系列血糖代谢紊乱综合症,但真正对人类健康构成威胁的不是糖尿病本身而是由其引发的糖尿病并发症,如:白内障、神经系统疾病、动脉硬化、肾脏病变、心血管疾病和中风等。目前糖尿病并发症的发病机制仍在研究当中,大量的研究表明醛糖还原酶抑制剂能够抑制山梨醇的异常积累、并间接抑制氧化应激,从而发展成为糖尿病并发症的治疗药物。但是仅仅通过抑制山梨醇的增加似乎不足以应对所有类型的糖尿病并发症,而同时抑制山梨醇的增加和氧化应激是提高药效、应对各种组织病变的可行方案,也是糖尿病并发症治疗药物研发的关键。本文的目是基于吡啶喹喔啉酮结构的多功能醛糖还原酶抑制剂的设计与合成,并使其作为高效治疗糖尿病并发症的巨大的潜力药物。论文主要以吡啶喹喔啉酮为母核,在C-3、N-1位置进行修饰,在C-3位接枝较大体积的侧链对羟基苯酚、在N-1位置引入羧基进一步增强该类抑制剂的活性,之后对所合成的化合物进行体外活性的测定,测定其对醛糖还原酶抑制性和抗氧化活性,再通过糖尿病小鼠的体内试验,测定药物在小鼠体内的所达到的药效,最后通过分子模拟的方法对所合成的化合物的生物活性进行分析和论证。研究工作主要对所合成的化合物进行体外实验,测定其醛糖还原酶抑制率IC50=26.9nM,并且还发现目标化合物还表现出了较好的抗氧化活性,在100μM,50μM,10μM时DPPH自由清除率分别为97.3%、76.4%、47.8%,随后对目标化合物又进行了体内的动物实验,测定葡萄糖耐量(GTT)、8-异前列腺素(8-ISO)等,表明化合物52不仅可以降低血糖,同时还有一定的抗氧化作用。(本文来源于《北京理工大学》期刊2016-06-01）
秦祥宇[8]（2015）在《基于喹喔啉酮结构的多功能醛糖还原酶抑制剂的设计与合成》一文中研究指出糖尿病是一种以高血糖为首要症状的常见流行病,它是由胰岛功能减退、胰岛素抵抗等引发的一系列代谢紊乱综合征。若人体长期处于高血糖状态下可能诱发多种慢性并发症,主要表现为白内障、视网膜病变、神经病变、肾脏病变和动脉粥样硬化等。研究和开发防治糖尿病并发症的有效药物已成为当今国际医药学界面临的主要挑战之一。大量的研究证据表明,多元醇通路中的山梨醇蓄积及其下游的一系列氧化应激反应的发生是糖尿病并发症的主要成因。醛糖还原酶抑制剂能够抑制山梨醇的异常积累、并间接抑制氧化应激,从而发展为糖尿病并发症的治疗药物。但是仅仅通过抑制山梨醇的积累似乎不足以应对所有类型的糖尿病并发症,而同时抑制山梨醇积累和氧化应激将是提高药效、应对各种组织病变的可行方案,也是糖尿病并发症治疗药物创制的关键。因此,本论文的研究目标是聚焦于醛糖还原酶抑制和直接抗氧化这两种功能的一体化组装,由此设计合成新型多功能醛糖还原酶抑制剂,这种多功能性将使其具有发展成为高效糖尿病并发症治疗药物的巨大潜力。本论文在综合分析喹喔啉类化合物的药物化学特性和最新研究成果的基础上,选择以喹喔啉类结构为母核进行新型醛糖还原酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究。论文以喹喔啉为母核结构,通过喹喔啉母核C3位侧链和母核结构苯环上不同取代基的改变,设计了叁种不同系列的喹喔啉衍生物。进而,通过Suzuki、Negishi、Heck等偶联反应实现了设计目标物的合成。最终,研究了这些化合物对醛糖还原酶(ALR2)、醛还原酶(ALR1)的抑制活性、1,1-二苯基-2-叁硝基苯肼(DPPH)自由基清除能力、以及脂质过氧化物的体外和体内抑制活性,并分析了这些化合物的构效关系。而且,使用分子模拟方法对合成化合物及其生物活性进行了分析和论证。合成的系列化合物中,大多数的2-(3-(2,4-二羟基苯基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸类化合物(39a-g)表现出显着的的ALR2抑制活性(IC50值在0.032-0.397μM之间)和良好的ALR1选择性(IC50>10μM)。其中,2-(3-(2,4-二羟基苯基)-7-氟-2氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(39b)活性最高,IC50值为0.032μM,高于目前唯一的上市药物epalrestat(IC50=0.084μM)。虽然这类化合物C3位侧链上都含有两个酚羟基,但是它们并没有表现出很强的抗氧化活性。然而,2-(3-(4-羟基苯乙烯基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸类化合物41a-b和41d不仅表现出较强的ALR2抑制活性,更显示出很强的DPPH自由基清除能力和抑制脂质过氧化物的能力。尤其是化合物2-(3-(3-甲氧基-4-羟基苯乙烯基)-2氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(41d),它在浓度为100μM时,其抗氧化活性和经典抗氧化剂Trolox相当。研究结果表明这类化合物具有清除氧化应激的强大功效,实现了醛糖还原酶抑制剂的多功能组装。构效关系研究认为对羟基苯乙烯这一结构单元对于喹喔啉化合物在提高抗氧化活性方面具有重要意义。分子模拟结果清晰地反映了化合物41d与ALR2的结合方式,并解释了合成化合物的高活性和高选择性。通过本论文的研究,成功实现了抗氧化活性和醛糖还原酶抑制活性的有机融合,增强了这类合成化合物抵抗糖尿病并发症的潜能。(本文来源于《北京理工大学》期刊2015-06-01）
张梦迪,冯叁羊,项今朝,徐良,郭长彬[9]（2014）在《一锅煮串联法合成咪唑并喹喔啉酮衍生物的研究》一文中研究指出咪唑并喹喔啉酮衍生物具有广泛的生物活性。用传统多步合成方法制备咪唑并喹喔啉酮衍生物,合成步骤繁琐。本文设计了一锅煮串联反应的方法,以α-氧代苯乙醛、邻卤苯胺、羧酸和异腈为原料,经ugi四组分反应、Paal-Knorr环合反应和分子内亲核取代反应叁步串联一锅煮合成一系列咪唑并喹喔啉酮衍生物。这种合成方法可以快速高效地建立具有分子多样性的化合物库。(本文来源于《中国化学会第29届学术年会摘要集——第07分会：有机化学》期刊2014-08-04）
施雷雷[10]（2014）在《基于喹喔啉酮骨架的多靶点抗肿瘤先导化合物的发现及其合成方法学研究》一文中研究指出蛋白酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起着非常重要的作用,发展多靶点酪氨酸激酶抑制剂来阻断这些信号通路异常产生的疾病已经被认为是靶向抗肿瘤药物开发的一个有效研究策略。近年来药物化学家们在蛋白酪氨酸激酶领域进行了大量的研究工作,设计合成了数百个酪氨酸激酶抑制剂,已有十多个药物获得美国FDA批准进入临床。蛋白酪氨酸激酶抑制剂的上市对肿瘤靶向治疗起到了里程碑式的作用,因此开发新型的酪氨酸激酶抑制剂意义重大。DNA拓扑异构酶Ⅱ (Topo Ⅱ);是存在于细胞核内的一类核酶,其主要功能是调节染色体DNA的拓扑学结构,所以Topo Ⅱ在很多DNA参与的生理过程中起到了非常关键的作用。研究发现,Topo Ⅱ在很多类型的肿瘤中都过度表达,目前已成为临床肿瘤化疗的重要靶标。有多个针对Topo Ⅱ的药物已经被FDA批准用于临床肿瘤化疗,例如：依托泊苷(Etoposide)、阿霉素(Doxorubicin)及米托蒽醌(Mitoxantrone)等。尽管进入21世纪以来,酪氨酸激酶抑制剂的大量上市,但是TopoⅡ抑制剂在肿瘤化疗领域仍然作出了巨大贡献。喹喔啉酮是许多生物活性化合物的基本骨架,以其为结构母核合成的衍生物具有多种药理活性,被广泛用于抗肿瘤、抗菌、HIV-1、抗凝血、降血糖等,具有广阔的开发应用前景。本课题组基于生物电子等排以及药效团迁移原理,以喹喔琳酮为基本骨架设计合成了多个系列的新型喹喔琳酮衍生物并对其进行了初步的活性评价。HUVEC脉管形成实验发现,SLL-2, SLL-4, SLL-6, SLL-7,四个化合物表现出了显着的抗血管生成活性,进一步的大鼠动脉环组织水平的抗血管生成活性评价同样表明受试化合物能够显着抑制微血管的新生。DNA裂解实验发现SLL-Z-09, SLL-Z-12, SLL-Z-10,叁个化合物具有明显的TopoⅡ抑制活性,尤其是SLL-Z-09的活性与阳性对照依托泊苷类似。不对称内炔广泛存在于天然活性产物和合成药物分子中,不仅如此,内炔也是合成方法学领域重要的合成中间体,因此开发构建不对称内炔的合成新方法很有意义。本课题组发展了铜催化炔酸和硼酸交叉偶联构建不对称内炔,使用经济廉价的CuCl2作为催化剂,炔酸和硼酸在氧化条件下实现了sp-sp2偶联,该方法操作简便,条件温和。吲哚骨架广泛存在于天然活性产物和药物分子中,基于吲哚骨架的修饰引起了药物化学家们的兴趣。本课题组基于吲哚环的修饰做了大量的工作,基于之前的基础,我们开发了无过渡金属参与的吲哚3-位碳氢键的直接卤化,该方法使用简单易得的TBAB和KI作为卤素源。(本文来源于《山东大学》期刊2014-04-15）
喹喔啉酮论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
传统的荧光染料由于含有难溶于水的芳香族结构,在亲水性环境中会发生荧光团的聚集而导致荧光强度减弱或荧光猝灭。当其用于生物医学成像时,生物体的亲水性环境会使得荧光团发生聚集。此外,荧光染料通过物理或者化学方法结合到生物分子上也会发生荧光团的聚集。最终导致荧光染料的荧光信号大幅下降甚至消失。因此,为了避免荧光探针聚集引起的荧光猝灭现象的发生,传统的荧光染料在使用过程中必须严格控制荧光探针的浓度以及在生物大分子上结合的荧光分子的数量。这很大程度上限制了传统的荧光染料在生物医学检测领域的应用。因此,科学家们希望开发出新的、可以避免“聚集引发猝灭”这种现象发生的荧光染料。2001年,香港科技大学唐本忠院士团队发现了一种与传统的聚集导致荧光猝灭正好相反的奇特的现象:一种硅参杂环戊二烯的化合物在稀溶液状态下发光很弱,当向溶液中加入不良溶剂后,体系变浑浊,同时荧光强度急剧增大,荧光量子效率显着升高。唐本忠院士课题组将这种现象称为聚集诱导发光(Aggregation-induced emission,AIE)。具体来说AIE是指一类荧光生色团在稀溶液状态下微弱发光甚至不发光,而在固态或聚集状态下荧光显着增强的一种光物理现象。具有AIE特性的荧光分子在生物检测领域有着传统荧光分子不能比拟的优点,一方面AIE分子可以更多地结合到生物大分子上获得高亮度的荧光,而不会发生传统的荧光分子聚集导致的荧光猝灭;另一方面,在分子聚集后发生的荧光急剧变亮的特性可以作为荧光放大检测的定量依据。红光和近红外发射的AIE荧光分子由于具有较深的组织穿透性以及低的光毒性等优点,使其在生物医学成像领域具有不可比拟的优势。本论文基于氮参杂的喹喔啉酮生色团骨架为基本构筑单元,并结合生物体内的特殊生化环境,通过羟醛缩合,Suzuki偶联反应设计合成不同种类的长共轭Donor-accepter(D-A)型聚集诱导发光分子,这些分子具有较高的荧光量子产率并且其发射波长均在红光以及近红外光区域。这些分子可以作为细胞、组织、活体等层面的检测或诊断手段:分别实现了细胞铁死亡过程的鉴定、帕金森疾病的诊断以及细胞内囊泡转运过程的示踪。1.颜色转变荧光探针用于鉴定细胞铁死亡铁死亡是一种不依赖于天冬氨酸蛋白水解酶(Caspases)的新的细胞死亡方式,铁死亡发生的过程中,细胞内的活性氧(ROS)和血红素氧化酶会有大量累积。目前,在活细胞或者活体组织上对铁死亡进行快速特异性的非侵袭性检测仍然是一个挑战。在本文中,根据铁死亡细胞内高浓度的ROS以及血红素氧化酶,设计合成了一种基于喹喔啉酮骨架的芳基硫醚类荧光分子(QS-4)。QS-4可以与铁死亡细胞内高浓度的ROS和血红素氧化酶发生化学反应,其芳基硫醚会被氧化成芳基亚砜的衍生物。QS-4化学结构的改变引起其电子效应的变化,从而导致QS-4原本的红色荧光迅速转变成绿色荧光。基于这种特殊生物化学反应诱导的荧光分子颜色的变化,设计的荧光分子成功地实现了对体内外细胞铁死亡过程的特异性检测。2.颜色转变荧光纳米反应器用于帕金森疾病的诊断目前,帕金森疾病诊断的分子荧光探针都是针对该疾病某一个生物标志物进行检测。然而,这种对于单一标志物的荧光检测用于疾病的诊断往往存在一定的不足。根据帕金森疾病的病理生理特征发现其脑部豆状核区域会有大量的铁的蓄积,这些铁的蓄积会驱动芬顿反应,从而产生大量的活性氧,最终引起多巴胺能神经元的凋亡。基于帕金森病灶区域高浓度的铁和活性氧,设计合成了一种能够同时响应铁和活性氧的荧光纳米反应器,当纳米反应器遇到高浓度的铁和活性氧的时候,纳米反应器内部的芳基硫醚荧光分子会被氧化成亚砜的衍生物,使其原本的红色荧光转变为绿色荧光。体内外的实验均证实,这种荧光纳米反应器可以对帕金森疾病模型进行快速的鉴定。这种基于帕金森特殊生化环境的可变色荧光纳米反应器能够同时实现对铁和活性氧的双标志物检测,在一定程度上克服了传统的单一标志物的荧光检测而带来的假阳性。3.内质网靶向荧光纳米粒子用于监测囊泡转运针对传统荧光染料的ACQ效应以及低的斯托克斯位移,制备了超稳定且具有大斯托克斯位移的荧光纳米粒子,同时在纳米粒子表面修饰了有内质网靶向的短肽(Fmoc-RACR)。由于内质网参与蛋白质的合成和运输,设计的内质网靶向的荧光纳米粒子能够实时监测细胞内各个亚细胞器之间的囊泡转运。和传统的低斯托克斯位移荧光染料相比,制备的荧光纳米粒子表现出了很好的光稳定性以及抗光漂白性能。此外,由于荧光纳米粒子的发射波长位于红光-近红外光区域,它能够避免生物组织自身荧光带来的干扰,加上荧光纳米粒子本身的光稳定性,又可以将其用于长效体内外成像。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
喹喔啉酮论文参考文献
[1].海曼,郭丽娜,王乐,段新华.可见光促进环烷醇氧化开环的喹喔啉酮烷基化反应[J].化学学报.2019
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[4].胡春芳.喹啉[3,4-b]喹喔啉酮及吡咯[3,4-b]喹喔啉酮类化合物的合成方法研究[D].河南师范大学.2018
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[9].张梦迪,冯叁羊,项今朝,徐良,郭长彬.一锅煮串联法合成咪唑并喹喔啉酮衍生物的研究[C].中国化学会第29届学术年会摘要集——第07分会：有机化学.2014
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