张永志何洪源（中国人民公安大学刑事科学技术学院100038）
【摘要】雷公藤具有不可替代的药用价值，其毒性较强，中毒死亡的案件不断增加。雷公藤毒性作用的靶器官主要包括肝、肾和心脏等脏器。毒素在体内分布广泛，代谢产物经尿液、粪便等排出体外。生物检材中雷公藤毒素的检测方法以高效液相色谱法最为理想，能够实现痕量测定。本文主要对雷公藤的毒理作用、药代动力学和毒素的检测进行总结，为中毒案件的分析与检测提供依据。
【关键词】雷公藤；毒理学；药代动力学；检测；法庭科学【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-7165(2015)14-01-02
雷公藤(Tripterygiumwilfordii)又名黄藤、藤木，属卫矛科植物，是我国传统的中草药，具有活血化瘀、消肿散结、清热解毒等功效[1-2]。如今雷公藤已广泛应用于临床医学中，主要用于麻风反应、类风湿性关节炎以及肺结核等疾病的治疗，其药效显著[3-4]。
雷公藤甲素(Triptolide)和雷公藤红素(Celastrol)是雷公藤的主要活性成分，常作为评价雷公藤药物和制剂的质量指标，其毒性不容忽视[5-6]。由于有效成分同时也是毒性成分，并且有效阈值极为相近[7]，加之临床上的普遍应用，雷公藤引起的中毒案件显著增加，已经引起了广泛的关注[8-9]。
一、雷公藤的毒理作用雷公藤急性中毒死亡多以肝坏死为主，药物在肝内经代谢后会与大分子物质结合进而导致肝细胞坏死，引起肝组织的病变，最终脏器功能衰竭而死[10-11]。雷公藤对肾脏的损害较大，会导致肾脏细胞发生变性或坏死，使蛋白尿、红细胞、白细胞等相关指标有不同程度的升高[12]。在雷公藤多苷影响大鼠生殖功能的动物模型中，雷公藤能够抑制精细胞中酶的活性[13]。雷公藤对心脏的损害与肝脏不同，张武等人连续给大鼠灌胃服用雷公藤7周后研究发现，雷公藤会对心脏造成损伤，引起胸闷、气短、心律失常，长期服用会危及生命[14]。在雷公藤中毒患者的诊断病例中能够发现，雷公藤会导致白细胞、红细胞以及急性粒细胞的减少，甚至会出现再生障碍性贫血，这可能是由于骨髓受到了抑制[15]。此外，雷公藤会引起淋巴器官的萎缩坏死[16]，对中枢神经系统造成损伤并对皮肤产生刺激作用[17]。
二、雷公藤的药代动力学特征雷公藤甲素进入机体后分布迅速而广泛，短时间内在各脏器中均能检测到，且含量以肺中最高，其次为肝和肾，心、脑以及胃的含量较低[18-19]。雷公藤甲素在体内的代谢过程较为复杂且代谢产物种类多样，尿液中存在单羟基化代谢产物、环氧化物水解开环代谢产物及谷胱甘肽结合物，在粪便中能够检测到另一种单羟基化代谢产物[20-21]。有关雷公藤红素的体内分布及代谢产物的研究相对较少。雷公藤红素口服吸收很差，生物利用率极低，这可能由于其水溶性差所导致[22]。雷公藤红素在体内的代谢反应主要有加氢还原、失氧、甲基氧化为羧基、乙酰化等，在大鼠的尿液和粪便中分别有葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物存在[21]。
三、雷公藤的检测雷公藤的检测大多是针对雷公藤治疗药物中有效成分含量的测定，而法庭科学领域中的检测对象均为生物检材。王朝虹等人利用高效液相色谱法定量检测人血浆中的雷公藤甲素，在10-1000ng/mL范围内线性关系良好，最小检出限为3.0ng/mL[23]。金米聪等人基于液相色谱串联质谱的方法，在WatersC18反相色谱柱上成功地将雷公藤甲素的检出限降至1.0ng/mL，实现了血清中雷公藤甲素的痕量残留测定[24]。雷公藤红素的检测方法主要有高效液相色谱-紫外法和高效液相色谱串联质谱法[25-26]，但前者灵敏度低且定性不准确，因此测定生物检材中的雷公藤红素首选方法是高效液相色谱串联质谱法。金米聪等人建立了一种灵敏、准确的全血中痕量雷公藤红素的液相色谱串联质谱的测定方法，在1.0-200.0ng/mL范围具有良好的线性关系，检出限为1.0ng/mL[26]。
四、展望近些年，随着雷公藤在临床药物中越来越广泛使用，由其导致的中毒案件也明显增加。尽管已有大量关于雷公藤的毒性、体内代谢情况以及检测方法的研究，但并没有筛选出特征性强、含量高并稳定存在的毒素或者相关代谢产物作为雷公藤的中毒标志物。因此，通过建立动物实验模型，研究雷公藤的体内代谢，明确中毒标志物，为雷公藤中毒案件的检测与侦破提供依据具有十分重要的意义。
参考文献[1]BrinkerAM,MaJ,LipskyPE,etal.MedicinalchemistryandpharmacologyofgenusTripterygium(Celastraceae)[J].Phytochemistry,2007,68(6):732-766.[2]BaoJ,DaiSM.AChineseherbTripterygiumwilfordiiHook.f.inthetreatmentofrheumatoidarthritis:mechanism,efficacy,andsafety[J].RheumatolInt,2011，31(9):1123-1129.[3]JangSY,JangSW,KoJ.Celastrolinhibitsthegrowthofestrogenpositivehumanbreastcancercellsthroughmodulationofestrogenreceptoralpha[J].CancerLett,2011,300(1):57-65.[4]ChenBJ1Triptolide,anovelimmunosuppressiveandantiinflammatoryagentpurifiedfromaChineseherbTripterygiumwilfordiiHookf1LeukLymphoma,2001,42(3):253-2651[5]CHENYu,YANGGuang-zhong,ZHAOSong,etal.DiterpenoidsfromTripterygiumwilfordiiHook.f[J].ChemistryandIndusttyofForestProducts,2005,25(2):35-38[6]YANGGuang-zhong,GUOFu-jiang,LIYuan-chao.StudiesontriterpenoidsintotalglucosidesofTripterygiumwilfordii[J].ChinesePharmaceuticalJournal,2000,35(1):50-51.[7]HeX,VerranD,HuC,etal.SynergisticeffecetofTripterygiumwilforddiiHook.F(TWHF)andcyclospoirneAinratlivertransplantation[J].TransplantProc,2000,32(7):2054.[8]黄光照,李玲,刘良,等.雷公藤中毒的尸检病理变化-附4例尸检报告[J]中国中西医结合杂志,2009,29(2):165-168.[9]YAOJin-cheng,JIANGZhen-zhou,DUANWei-gang,etal.Involvementofmitochondrialpathwayintriptolide-inducedcytotoxicityinhumannormalliverL-02cells[J].BiolPharmBull,2008,31(4):592-597．[10]ChenY,ZhangXM,HanFM,etal.GeneexpressionprofileanalysesofmiceliversinjuredbyLeigongteng[J].WorldJGastroenterol,2007,13(26):19-24．[11]舒斌,黄啸,张陆.雷公藤甲素亚急性中毒对Wistar大鼠的肾脏毒性作用[J].云南中医学院学报,2009,32(5):32-35,38.[12]HikimAPS,LueYH,WangC,etal.Posttesticularantifertilityactionoftriptolideinthemalerat:evidenceforsevereimpairmentofcaudaepididymalspermultrastucture[J].JAndrol,2000,21(3):431-437.[13]张武,朱建华,关伟.雷公藤甲素对大鼠心肌毒性的实验病理学研究[J].医学研究杂志,2010,39(6):67-68.[14]李向阳,张静岩.雷公藤引起纯红细胞再生障碍性贫血1例[J].中国误诊学杂志,2010,10(22):5537.[15]刘良,王战勇,黄光照.雷公藤甲素亚慢性中毒对小鼠淋巴器官的影响[C].第四次全国雷公藤学术会议论文汇编.北京,2004:246-250.[16]林建峰,朱惠,郑幼兰.雷公藤内酯醇的局部刺激作用[J].中国临床药理学与治疗学,2000,5(2):131-135.[17]余炜,许建华.雷公藤内酯醇在大鼠体内药代动力学及组织分布研究[D].福建:福建医科大学药学院,2007.[18]Xiao-MeiZhuang,Ping-XiaLiu,Yu-JieZhang.SimultaneousdeterminationoftriptolideanditsprodrugMC002indogbloodbyLCMS/MSanditsapplicationinpharmacokineticstudies[J].JournalofEthnopharmacology,2013,150(1):131-137.[19]ShaoF,WangG,XieH.Pharmacokineticstudyoftriptolide,aconstituentofimmunosuppressivechineseherbmedicine,inrats[J].BiolPharmBull,2007,30(4):702-707.[20]LiW,LiuY,HeYQ.CharacterizationoftriptolidehydroxylationbycytochromeP450inhumanandratlivermicrosomes[J].Xenobiotica,2008,38(12):1551-1565.[21]薛云云,闫超.三萜类醌甲基化合物雷公藤红素的HPLC-UV和UPLC-Q-TOF分析方法及其大鼠体内代谢的研究[D].上海:上海交通大学药物分析学,2011.[22]王朝虹,张吉林,何毅.高效液相色谱法测定血浆中雷公藤甲素和雷公藤酮[J].中国法医学杂志,2004,19(5):265-268.[23]金米聪,马建明,姚浔平.血清中雷公藤甲素的液相色谱/质谱联用法测定研究[J].中国卫生检验杂志,2007,17(10):1729-1731.[24]夏焱,王文燕,张彦文.HPLC法测定雷公藤及其片剂中雷公藤红素[J].中草药,2005,36(8):1154-1156．[25]XUQin,HUANGMei,RENQi-long.LC-APCI-MS-MSforthedeterminationofcelastrolinhumanwholeblood[J].Chromatographia,2007,66(9/10):735-739.[26]金米聪,马建明,姚浔平.全血中痕量雷公藤红素的液相色谱/质谱联用法测定研究[J].中国卫生检验杂志,2008,18(7):1242-1244．基金项目：国家自然科学基金项目(81273346)作者简介：张永志(1989-)，男，硕士研究生，从事法庭科学研究通讯作者：何洪源(1965-)，女，副教授，主要从事法庭科学研究，E-mail:hongyuanhe@163.com