论文摘要
目的基于体外代谢模型对黄独素B的代谢稳定性、主要CYP450代谢酶表型及其代谢产物进行研究。方法黄独素B分别在人肝微粒体（HLM）和大鼠肝微粒体（RLM）中共同孵育,采用UPLC-MS/MS检测孵育液中剩余的黄独素B含量,分析其在HLM和RLM中的代谢稳定性。利用10种重组人CYP450酶（1A1、1A2、1B1、2A13、2A6、2B6、2D6、2C9、2C19、3A4）分别与黄独素B共同孵育,确定其代谢酶表型,结合大鼠离体肝灌流模型对黄独素B的主要代谢酶表型进行确认。此外,分别对HLM和RLM孵育体系中的黄独素B代谢产物进行定性分析,考察黄独素B在HLM和RLM中代谢产物的区别。结果在HLM和RLM中,黄独素B的转化率分别为37%、59%,经HLM和RLM代谢的体外半衰期（t1/2）为97.4、52.3 min,推算得到的HLM和RLM中的固有清除率（CLint, in vivo）为8.23、23.9 mL/（min·kg）,肝清除率（CLh）为5.89、16.8 mL/（min·kg）,由此可知黄独素B在RLM体系中的代谢转化速率较HLM中快。黄独素B体外代谢酶表型结果可知其I相代谢是由多个CYP同工酶介导的,包括3A4、2C19、2C9、1A13及1A1,其中CYP3A4对黄独素B的代谢起主导作用;肝灌流实验结果显示,随着酮康唑给药剂量的增加,对肝脏中CYP3A4的抑制作用增强,黄独素B在肝脏中的代谢减少,在灌流液中的剩余量增加,印证了CYP3A4对黄独素B的代谢作用。此外,2种肝微粒体孵育后的黄独素B都只产生了1个代谢产物（M1）,为黄独素B去甲基化产物。结论黄独素B在RLM中的代谢转化速率较HLM中快。黄独素B的主要代谢酶表型为CYP3A4,其在HLM和RLM中产生的代谢物均为去甲基化产物。
论文目录
文章来源
类型: 期刊论文
作者: 杜乐梅,付淑军,吴增光,胡鹏,刘昌孝,何新
关键词: 黄独素,肝微粒体,代谢通路,代谢产物
来源: 中草药 2019年23期
年度: 2019
分类: 医药卫生科技
专业: 中药学
单位: 天津中医药大学中药学院,国家药品审评中心,天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室,广东药科大学中药学院
基金: 国家自然科学基金重点项目（81430096）,天津市科技支撑计划重点项目（16YFZCSY00440）,教育部创新团队发展计划资助项目（IRT_14R41）,天津市自然科学基金项目（17JCYBJC28600）
分类号: R285.5
页码: 5760-5766
总页数: 7
文件大小: 728K
下载量: 328