浮凤洲(综述)孙莉(审校)
(桂林医学院广西桂林541001)
【摘要】Wnt信号通路参与了乳腺癌、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤和骨骼系统肿瘤等多种肿瘤的发生发展过程，在肿瘤的发生发展中所起到的作用的研究备受关注，其经典通路尤为受到重视，Wnt10b作为Wnt蛋白家族重要成员之一，通过Wnt经典通路发挥作用，故本文对近年来关于Wnt10b与肿瘤关系的研究做一综述。
【关键词】Wnt10bWnt经典通路肿瘤
【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）13-0374-02
ThecurrentresearchstatusofWnt10bandtumor
FUFengzhou(Review),SUNLi*(Revision)(GuilinMedicalUniversity,Guilin541001)
【Abstract】Wntsignalingpathwayisinvolvedinbreastcancer,digestivesystemtumors,reproductivesystemtumorandbonetumorandsoonawidevarietyoftumordevelopment,theroleinthedevelopmentoftumorresearch,muchattentionhasbeenpaidtoitsclassicalpathway,particularlyWnt10basoneoftheimportantmembersofthefamilyofWnt,playarolebyWntclassicpathways,therefore,inthisarticle,wedoareviewontherecentyearsstudyofWnt10brelationwithtumor.
【Keywords】Wnt10bWntclassicpathwaystumor
Wnt信号通路是一条由Wnt蛋白介导的进化上保守的信号传导途径，从低等生物至高等哺乳动物都有高度同源性，对胚胎发育，细胞的增殖和分化都有重要作用。近年来研究发现，临床上多种肿瘤的发生发展与Wnt信号通路的失调有关，Wnt10b作为Wnt蛋白家族的重要成员之一，通过Wnt信号通路在肿瘤的形成中发挥重要作用。
1Wnt的由来
1982年，在小鼠乳腺癌中发现了Wnt基因，由于该基因激活需依赖小鼠乳腺癌相关病毒基因的插入(insertion)，因此，最初被命名为Intl癌基因。随后的研究表明，Intl基因在小鼠正常胚胎的发育中起重要作用，相当于果蝇的无翅(Wingless)基因，其编码的蛋白在细胞间传递生长和发育信息，可控制胚胎轴向的正常发育。此后，大量研究均提示了Intl基因在神经系统胚胎发育中的重要性。因此，将Wingless与Intl结合，称为Wnt基因。Wnt信号转导通路的很多成分在进化上都非常保守，目前已发现Wnt10b在内19种人类Wnt基因。
2Wnt信号通路
Wnt基因编码的Wnt蛋白为一类分泌糖蛋白，当前已证实起码有19种蛋白参预了细胞生长和分化、胚胎发育和肿瘤发生。Wnt信号通路当中目前对经典通路的研究较为深入，而对非经典信号Wnt信号通路的关注相对较少。此中属于经典途径的有Wnt10A、Wnt8A、Wnt3A、Wnt3、Wnt2、Wnt1、Wnt8B、Wnt10b[1]。前6种蛋白已被证实可激活经典途径。经典Wnt信号通路主要包括Wnt蛋白、胞质蛋白、跨膜受体、核内转录因子及下游靶基因，其中跨膜受体包括卷曲蛋白与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6，胞质蛋白主要包括结肠腺瘤样息肉蛋白(APC)、散乱蛋白(DVL)、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、轴蛋白(axin)及β-连环蛋白(β-catenin)，核内转录因子主要包括转录活化因子CBP及T细胞转录因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)等。Wnt蛋白可以通过与卷曲蛋白和LRP5/6形成复合物而活化胞内散乱蛋白，从而使降解复合体中的GSK-3β的活性丧失，阻断β-catenin的磷酸化进程，从而逃避活性酶的识别和降解，由此细胞内的β-catenin才得以堆积，堆积到一定程度而入核，结合核转录因子，暴露下游靶基因的启动子，至此靶基因被激活并且表达，致使细胞异常增殖。
3Wnt信号通路与肿瘤
肿瘤的形成是人体自身与外界环境长期作用的结果，由一系列的基因和蛋白参与其中，其形成过程异常复杂。随着人们从基因水平对细胞癌变的机制进行的研究不断深入，证实了癌基因与抑癌基因的存在，解释了众多细胞的信号传导途径，使人们对细胞癌变的原理有了更多的了解。Wnt信号通路是细胞发育和调节生长的一个重要途径，不仅在胚胎发育中具有重要性，许多研究已经表明，在肿瘤发生的过程中，不论是Wnt基因本身还是通路中任意因子的改变而引发的Wnt通路异常都可能具有重要作用[2,3]。
近年来，通过对Wnt信号通路大量深入的研究，对该通路的各个环节有了一定程度的认识，该通路与肿瘤的关系的研究颇受关注，取得很大进展。研究显示，在人类多种肿瘤如结直肠腺瘤和癌，乳腺癌，子宫内膜癌，胃癌，肝细胞癌，黑色素瘤，甲状腺癌，内皮样卵巢癌，前列腺癌，滑膜肉瘤，髓母细胞瘤等都存在Wnt途径异常。
4Wnt10b的研究现状
Wnt10b是Wnt蛋白家族成员之一,是在研究小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)插入位点时发现的，被激活后导致小鼠乳腺肿瘤的发生[4]，近年来关于Wnt10b的研究主要集中在Wnt10b与脂肪细胞及成骨细胞的活性方面[5,6]，而对于Wnt10b和肿瘤的关系，文献报道不多。有研究发现Wnt10b至少有一种转录产物具有原癌基因活性[7]，BuiTD[8]等在1997年首次分离并描述与鼠类Wnt10b同源的人类基因，Wnt10b位于人类12号染色体长臂的13区。他们指出人类的Wnt10b基因与鼠类基因在核苷酸和氨基酸水平的同一性分别达到88%和95%。有研究者发Wnt10b在T-47D(乳腺管癌细胞)中高表达[9]。BuiTD已经验证Wnt10b与人类乳腺癌的发生相关，而且在人乳腺良性疾病和恶性疾病中的表达有差异。而同时还有研究者发现p27(KIP1)的缺失与人类肿瘤的不良预后有着广泛的关联，在表达Wnt10b的乳腺肿瘤中，p27(KIP1)表达极低，相反，Wnt10b表达为零的乳腺细胞中该蛋白高水平表达[10]。研究小组在食管腺癌及正常食管鳞状组织中均检测到Wnt1，Wnt5a，Wnt10b和Wnt13以及Frz7的相似的转录水平。半定量逆转录多聚酶链反应分析结果显示，在不典型增生到腺癌的发展过程中，Wnt10b显著上调[11]。在前列腺癌骨转移瘤中发现Wnt10bRNA的高表达[12]。HirohideYoshik等发现在原发性肝癌中和结肠癌中异常Wnt10bDNA的高表达，提示Wnt10b可能与肝癌和结肠癌发生发展有关[13]。2008年有学者研究证实Wnt10b在骨肉瘤组织中的表达可影响骨肉瘤患者的预后[14]。microRNAs在肝癌的肿瘤形成过程中有重要作用，2011年，Ji研究小组证明肝癌中microRNA-181s可在转录水平被Wnt/β-catenin通路活化[15]。Wend[16]等研究了Wnt10b的功能以及Wnt10b在免疫系统、乳腺、脂肪组织、骨和皮肤的作用机制，结果表明，在这些器官中，Wnt10b已经确定可以调控细胞多能性及细胞命运，这些过程的异常会引起如乳腺癌、肥胖或者骨质疏松等。
总上所述，Wnt10b在多种肿瘤中呈异常表达，与肿瘤的发生发展密切相关，在肿瘤形成的过程中起着至关重要的作用，然而相关研究目前不多，其信号传导的具体环节不太明确，期待随着Wnt10b各方面研究的深入，能够进一步完善肿瘤的发病机制，以期为肿瘤的临床治疗提供新的靶点。
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