导读:本文包含了突变淋巴瘤论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:淋巴瘤,激酶,细胞,基因突变,球蛋白,酪氨酸,淋巴。
突变淋巴瘤论文文献综述
王宁[1]（2019）在《BRCA2突变与儿童和青少年非霍奇金淋巴瘤风险相关》一文中研究指出美国St.Jude儿童研究医院研究者报告,儿童非霍奇金淋巴瘤患者的BRCA2突变频率是对照者的5倍。尽早检出BRCA2突变有利于对患儿进行监测。(JAMAOncol.2019年7月25日在线版doi:10.1001/jamaoncol.2019.2203.)此前一项SJLIFE研究显示,BRCA2是3006例儿童肿瘤生存者中第叁最常见突变基因,其中淋巴瘤生存者中BRCA2突变频率最高(1.2%)。为进一步探讨BRCA2作为儿童(本文来源于《抗癌之窗》期刊2019年04期）
何沐阳[2]（2019）在《间变性淋巴瘤激酶基因突变诱导的耐药机制及激酶活化特征构象变化的分子动力学模拟研究》一文中研究指出蛋白质激酶是人体内最大的一类蛋白家族。蛋白酪氨酸激酶通过催化多种底物蛋白质的酪氨酸残基磷酸化来调节细胞中的绝大多数信号传递通路,从而在细胞生长、新陈代谢、分化和凋亡等生理过程中发挥非常重要的作用。蛋白酪氨酸激酶已经成为很多癌症的靶点。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体型酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族。它的异常表达如基因突变、重排及扩增与多种人类恶性肿瘤密切相关,如间变性淋巴瘤,非小细胞肺癌,神经母细胞瘤,炎性肌纤维母细胞瘤等。间变性淋巴瘤激酶可以诱导活化一系列下游细胞信号通路来实现调控肿瘤细胞的生长、分化和迁移。以ALK为靶点的靶向疗法已经在多种肿瘤的临床治疗中取得了非常好的效果,但耐药性问题的不断涌现使ALK的靶向治疗药物在肿瘤治疗的应用上受到了限制。因此,探究ALK耐药性产生的原因、明确ALK异常活化的机制对肿瘤的靶向治疗有着非常重要的意义。本文利用多种分子动力学模拟方法,对几种临床发现的ALK基因突变引发的抑制剂耐药机制进行了深入系统的研究,同时本文还深入的讨论了ALK基因突变以及ATP诱导的ALK变构与激酶活化的关系。论文的主要内容如下:1.ALK基因突变诱导的阿列替尼耐药机制的分子动力学研究阿列替尼是一种针对间变性淋巴瘤激酶的新型小分子靶向抑制剂,其具有高度选择性并且在ALK阳性的非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinomas,NSCLC)患者中表现出良好的抗肿瘤活性。然而阿列替尼的治疗效果依然不可避免的受到了能够引发获得性耐药的基因突变的影响。尽管现在已经有大量耐药性基因突变相关的实验数据,但基因突变引起的对阿列替尼的结合亲和力下降的具体分子机制仍然不尽明确。本文采用分子动力学模拟与MM-GBSA计算方法,研究了I1171N、V1180L与L1198F基因突变引起的阿列替尼耐药性机制。分子动力学模拟结果表明,叁种研究的ALK基因突变可以引起阿列替尼的错位以及ATP结合位点构象的变化,从而导致阿列替尼与突变体之间相互作用发生变化。阿列替尼在突变体结合作用力损失的主要区域是配体结合入口区域和铰链区。本研究同时提出了阿列替尼9位乙基与ALK铰链区识别腔之间的“锁钥机制”,阐明了耐药性产生的主要分子机制,为ALK基因突变对阿列替尼的结合影响提供了分子层面上的详细阐述,为设计避免获得性耐药的新型ALK抑制剂提供了理论线索。2.ALK基因突变导致色瑞替尼耐药机制的分子动力学研究色瑞替尼是一种具有高特异性的ALK二代抑制剂,在对ALK基因相关癌症的治疗中表现出优秀的抗肿瘤效用。然而,针对色瑞替尼出现的ALK耐药性基因突变大大限制了它在肿瘤治疗中的应用。目前的临床数据尚未明确色瑞替尼的耐药性分子机制。我们利用分子动力学模拟的方法来深入地研究了G1123S突变和F1174C突变引起色瑞替尼耐药性的潜在分子机制。分子动力学模拟的实验结果显示,G1123S突变和F1174C突变会导致ATP结合口袋的构象发生改变。导致对色瑞替尼结合作用减弱的主要结构性因素是基因突变引起的P-loop构象变化。此外,我们发现了一个连通P-loop和αC-螺旋的重要疏水团簇,该疏水团簇在保持ATP结合口袋的构象稳定性上起着重要作用。此项工作在原子水平上阐述了G1123S突变和F1174C突变对色瑞替尼产生耐药的结构因素,为今后合理设计新型ALK抑制剂提供可靠的理论依据。3.神经母细胞瘤致病突变和ATP结合诱导的ALK活化构象转变的理论研究间变性淋巴瘤激酶活性的失调与肿瘤的发展密切相关。与其他受体酪氨酸激酶的活化机制相似,ALK的激活涉及几个重要结构基序的构象转化。但休眠状态ALK的X射线衍射晶体结构表明在其激酶活化过程中可能存在特殊的构象转变情况。我们选择神经母细胞瘤中发现的两个ALK基因突变型(R1275Q和Y1278S)以及ATP结合的ALK复合物作为研究对象,利用加速分子动力学模拟的方法对基因突变和ATP结合的变构作用与ALK活化的关系进行了深入的理论研究。计算结果表明,野生型ALK在无外界条件诱导下一般会处于休眠的状态,而R1275Q、Y1278S基因突变和ATP的结合都促进了ALK激酶结构域向活性样构象的明显转变。其中,R1275Q突变会通过加强αC-螺旋的“in”构象来稳定ALK的活性构象;Y1278S突变会破坏野生型中稳定休眠构象的π-堆积疏水团簇,从而有利于ALK由休眠状态向活性状态的转化;同时我们发现ATP的结合会诱导ALK形成更为紧凑的活性位点,从而有利于ALK的活化。此项工作明确了ALK在不同活化状态下的多种构象,为深入了解ALK的构象活化机制以及基于结构的药物设计提供了理论支撑。(本文来源于《吉林大学》期刊2019-06-01）
陈芳芳[3]（2019）在《原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤MYD88基因突变与PD-L1过表达分子机制相关性研究》一文中研究指出第一部分原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤中MYD88突变的临床病理学意义研究目的:探讨MYD88与原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理特征及预后之间的关系,尝试建立预后的分子预测模型,并评价其预后指标的临床意义。研究材料及方法:收集2000年1月-2017年12月期间福建省肿瘤医院病理科诊断的30例原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤石蜡标本,同时收集临床及病理数据。采用Sanger测序法检测MYD88 L265P、CD79B突变;采用qRT-PCR的方法检测MYD88 mRNA表达水平;采用免疫组化法检测MYD88、MYC、BCL-2、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3及PD-L1蛋白表达水平与定位情况;统计分析MYD88 L265P突变,MYD88、MYC、BCL-2、NF-κBp65、pSTAT3、STAT3、PD-L1蛋白表达与PT-DLBCL的临床病理特征之间的相关性。研究结果:30例患者年龄38-85岁,中位年龄62岁。发生部位:左侧睾丸12例,右侧睾丸15例,左右睾丸均累及者3例。其中1例累及双侧肾上腺,1例累及脑膜,且该两例均为单侧睾起病。Ann Arbor临床分期,I-II期18例,III-IV期12例。Han’s分型,GCB型占13.3%(4/30),non-GCB型占86.7%(26/30)。免疫表型上,MYD88、PD-L1、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3、BCL-2蛋白表达率分别为86.7%、80%、76.7%、73.3%、87.7%、83.3%。MYC、BCL-2共表达者占所有病例的36.7%。分子遗传学上,MYD88 L265P突变率为60.0%;MYD88 mRNA水平显着扩增;仅有1例(3%)存在PD-L1基因扩增。生存分析显示,随访时间为4-56个月,中位生存时间为24个月。MYD88 L265P突变、MYD88、PD-L1、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3、蛋白表达水平与年龄、部位、Ann Arbor分期和non-GCB/GCB亚型无关。单因素分析显示MYD88突变与该分子蛋白表达水平相关(P<0.05);但MYD88 mRNA水平与MYD88蛋白表达及MYD88 L265P突变无关。单因素生存分析显示MYD88、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3、PD-L1与患者总生存率无关;但MYD88 L265P突变、临床分期与总生存率相关(P<0.05)。多因素分析显示没有独立预后因素。结论:(1)PT-DLBCL患者主要见于老年人为主,绝大多数是non-GCB亚型。(2)PT-DLBCL中MYD88 L265P突变率较高,与MYD88蛋白高表达相关。PD-L1蛋白的高表达与PD-L1基因分离无关。(3)MYD88 L265P突变、临床分期(晚期患者)与总生存率(差)相关。(4)MYD88 L265P突变与年龄、部位、Ann Arbor分期和分子亚型无关。第二部分原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤中MYD88突变与MICA-NKG2D信号通路的机制研究研究目的:第一部分主要是针对PT-DLBCL的临床病理特征进行研究,我们发现PT-DLBCL主要发生在老年男性,侵袭性强,预后差,容易累及对侧睾丸和中枢神经系统。目前,PT-DLBCL发病机制至今尚不明确。在前期实验中,我们发现该疾病中MYD88突变率高于60-70%,显着高于淋巴结、胃肠道等部位发生的DLBCL(MYD88突变率20-30%),且PT-DLBCL中MYD88突变主要发生在non-GCB型中,并证实MYD88突变与不良预后相关。同时还发现PT-DLBCL中PD-L1蛋白高表达。因此我们进一步探讨PT-DLBCL中MYD88突变是通过哪个关键分子来诱导PD-L1的高表达,研究该疾病的发病机制及潜在的治疗靶点。实验材料及方法:通过Nanostring方法分析MYD88野生型和MYD88突变型PT-DLBCL的下游信号通路、免疫微环境以及相关免疫细胞变化情况,针对检测结果中差异分子进行相关性分析。采用Nanostring测序方法对3例MYD88突变型、3例MYD88野生型、3例反应性淋巴结及3例正常睾丸组织进行测序;采用实时荧光定量PCR实验对7例MYD88突变型、1例CD79B突变型、4例野生型(MYD88和CD79B均无突变)、2例反应性淋巴结病例进行PD-L1和MICB转录水平分析;利用免疫组化方法对正常睾丸,MYD88野生型及突变型PT-DLBCL进行MICA染色。实验结果:Nanostring测序分析结果显示正常睾丸组织、MYD88野生型及MYD88突变型DLBCL中,MICA转录水平表达存在差异。结论:与正常睾丸组织相比,PT-DLBCL中MICA的转录水平表达量较高,且MYD88突变组高于野生型组。(本文来源于《福建中医药大学》期刊2019-06-01）
李艳荣[4]（2019）在《IGF-1R信号通路活化和ALK G1269A突变介导ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞对克唑替尼耐药的机制研究》一文中研究指出目的:ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),作为非霍奇金淋巴瘤的一个特殊亚型,使用ALK/MET双靶点抑制剂克唑替尼(crizotinib)治疗有效。尽管治疗最初患者能极大获益,ALCL患者最终仍会发生对克唑替尼的耐药。肿瘤对ALK抑制剂的耐药是一个复杂且具有异质性的过程,耐药机制可能存在多种原因,ALK基因拷贝数目的扩增,ALK激酶区域突变以及信号旁路的激活等都可导致耐药。为了克服耐药,多种二代及叁代ALK抑制剂和合理的药物联合策略被研究和使用。现有研究表明,IGF-1R(胰岛素样生长因子-1受体)在恶性肿瘤的发病机制中起重要作用,并且在ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤中广泛表达。我们的前期研究发现,IGF-1R在ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤克唑替尼耐药细胞中高表达。本研究的目的是,探讨IGF-1R信号通路活化和ALK激酶区域突变介导ALK阳性ALCL对克唑替尼的耐药机制。研究结果将为临床逆转克唑替尼耐药提供新的治疗选择。研究方法:1.采用逐步提高克唑替尼浓度的方法建立耐药细胞株;2.采用MTS法检测细胞的增殖活性;3.采用ELISA法检测细胞上清IGF-1的分泌水平;4.采用蛋白免疫印迹技术(Western Blot)检测蛋白表达;5.采用流式细胞术(AnnexinV/PI双染法)检测细胞凋亡;6.采用电穿孔法进行siRNA转染,敲减目的基因;7.采用Transwell法检测细胞迁移能力;8.统计学处理:每次实验结果均进行3次重复试验,使用SPSS version 21.0软件分析数据。数据均以均值±标准差((?)±s)表示,组间差异进行t检验,P<0.05有统计学意义。结果:1.克唑替尼耐药细胞的构建及特征。ALK阳性ALCL细胞系Karpas299对克唑替尼高度敏感。为了探讨克唑替尼耐药的机制,通过逐步提高克唑替尼浓度的方法构建耐药细胞系。约4个月后获得对400nM克唑替尼耐药的Karpas299耐药细胞(Karpas299CR)。2.IGF-1R通路的活化和ALK G1269A突变存在于克唑替尼耐药的细胞。首先对耐药细胞是否存在ALK激酶区域突变进行检测,发现在Karpas299CR细胞中存在ALK G1269A突变,突变丰度为49.79%。这种突变导致ALK和克唑替尼结合能力的下降,从而导致耐药。通过极限稀释的方法,构建Karpas299CR单细胞亚克隆并筛选突变克隆。选择ALK G1269A突变的亚克隆作为后续研究,该细胞命名为Karpas299CR~(G1269A)。检测Karpas299CR~(G1269A)对克唑替尼的敏感性,MTS结果发现Karpas299CR~(G1269A)对克唑替尼耐药。为确定Karpas299CR和Karpas299CR~(G1269A)对克唑替尼的耐药是否由信号旁路的激活所导致,进行蛋白免疫印迹的分析,发现克唑替尼耐药细胞ALK磷酸化水平都较敏感细胞显着上调,同时还出现p-IGF-1R的上调以及下游蛋白STAT和ERK磷酸化水平的增高。3.克唑替尼耐药细胞对比敏感细胞增殖能力增强且出现凋亡抵抗。蛋白免疫印迹技术检测不同浓度克唑替尼处理后的敏感及耐药细胞信号变化,在敏感细胞Karpas299WT中,克唑替尼抑制IGF-1R,STAT3,AKT和ERK的磷酸化,并且随药物浓度增加抑制作用也随之增强;但是在耐药细胞Karpas299CR和Karpas299CR~(G1269A)细胞中,这些信号并没有被抑制。同时,蛋白免疫印迹技术检测敏感及耐药细胞凋亡相关指标PARP,PUMA,Survivin,caspase-3和caspase-9的变化。在敏感细胞Karpas299WT中,促生存蛋白Survivin在克唑替尼处理后明显下调,而促凋亡蛋白PARP、PUMA、caspase-3和caspase-9的裂解带则出现了上调的变化;但在克唑替尼耐药的Karpas299CR和Karpas299CR~(G1269A)细胞中并没有检测到同样的信号变化。流式检测克唑替尼处理后敏感及耐药细胞的凋亡,结果发现,Karpas299WT细胞克唑替尼处理后15–30%的细胞发生了凋亡,但Karpas299CR~(G1269A)耐药细胞则没有出现明显的凋亡变化,Karpas299CR耐药细胞仅在高浓度(800nM)克唑替尼处理时出现了约10%的细胞凋亡。4.IGF-1R抑制剂在Karpas299CR细胞中具有增敏克唑替尼的作用。为明确IGF-1R的激活原因,ELISA检测Karpas299敏感和耐药细胞IGF-1的分泌水平。结果发现,IGF-1在耐药细胞Karpas299CR中出现了较敏感细胞Karpas299WT叁倍以上的上调。IGF-1和克唑替尼联合处理部分抵抗克唑替尼对Karpas299WT细胞的抑制。而且,对克唑替尼处理的Karpas299WT细胞应用IGF-1,导致IGF-1R和下游信号AKT和ERK磷酸化水平的增强。同时,敲减IGF-1R联合克唑替尼出现了比单独克唑替尼处理更明显的信号抑制。MTS检测IGF-1R抑制剂联合克唑替尼对耐药细胞增殖的影响,发现两药联合逆转了Karpas299CR细胞对克唑替尼的耐药。蛋白免疫印迹技术检测结果发现,两药联合更好地抑制了ALK,IGF-1R以及下游蛋白STAT3,AKT和ERK的磷酸化。MTS检测IGF-1R抑制剂联合克唑替尼对Karpas299CR~(G1269A)细胞增殖的作用,两药联合并没有比单药应用取得更明显的增殖抑制。蛋白免疫印迹技术检测结果同样发现,两药联合没有使蛋白磷酸化出现比单药处理时更明显的下调。流式检测IGF-1R抑制剂和克唑替尼联用对细胞凋亡的影响,发现Karpas299CR细胞两药联合较单药应用出现了凋亡细胞的增加,而在Karpas299CR~(G1269A)细胞中,细胞凋亡无明显变化。5.二代ALK抑制剂逆转克唑替尼耐药。尽管Karpas299CR和Karpas299CR~(G1269A)细胞对克唑替尼耐药,二代ALK抑制剂仍然有效。MTS检测五种二代ALK抑制剂alectinib,ceritinib,TAE684,ASP3026和AP26113对细胞增殖的影响,结果发现,五种ALK抑制剂均有效抑制克唑替尼耐药细胞的增殖。蛋白免疫印迹技术检测发现当应用二代ALK抑制剂处理克唑替尼耐药细胞时,ALK,STAT3,AKT和ERK的磷酸化水平显着下调。6.ALK/IGF-1R联合抑制Karpas299CR细胞增殖和信号变化。AP26113和certinib是靶向ALK,同时对IGF-1R具有选择性抑制的二代ALK酪氨酸激酶抑制剂。AP26113联合IGF-1R抑制剂在Karpas299CR细胞取得了比单独应用其中一种药物更加明显的抑制,而在Karpas299CR~(G1269A)细胞中,两药联合的抑制并未优于单药的抑制率。Ceritinib联合应用IGF-1R抑制剂也观察到了同样的结果。蛋白免疫印迹技术检测结果发现,Karpas299CR细胞两药联合对IGF-1R,AKT,和ERK的磷酸化造成了较单药更强的抑制,而Karpas299CR~(G1269A)细胞两药联合的信号和单药应用相比无明显变化。结论:1.IGF-1通过活化IGF-1R及下游信号STAT3、AKT和ERK诱导ALK阳性ALCL细胞对克唑替尼的耐药;2.联合应用IGF-1R抑制剂和克唑替尼逆转ALK阳性ALCL细胞对克唑替尼的耐药;3.在ALK阳性ALCL克唑替尼耐药细胞中,ALK G1269A突变同样介导其对克唑替尼的耐药;4.二代ALK抑制剂alectinib,ceritinib,TAE684,ASP3026和AP26113均能有效克服ALK阳性ALCL细胞对克唑替尼的耐药;5.对于IGF-1R活化伴有ALK G1269A突变的ALK阳性ALCL克唑替尼耐药细胞,IGF-1R抑制剂对二代ALK抑制剂ceritinib和AP26113同样具有增敏的作用。(本文来源于《中国医科大学》期刊2019-03-01）
王锦,杨承玉[5]（2019）在《血管免疫母T细胞淋巴瘤患者RHOA、TET2和DNMT3A基因突变率及临床特征分析》一文中研究指出目的探讨血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)患者RHOA、TET家族羟化酶2(TET2)和甲基化转移酶3A(DNMT3A)基因突变率及临床特征分析。方法应用免疫组化法检测AITL患者组织中RHOA、TET2和DNMT3A的表达。采用多重PCR扩增和测序方法分析RHOA、TET2和DNMT3A突变主要基因型。结果免疫组化结果可知,RHOA阳性表达为68.33%(41/60)、TET2阳性表达为61.67%(37/60)和DNMT3A阳性表达为70.00%(42/60)。RHOA、TET2和DNMT3A阳性表达与血管免疫母T评分明显相关,差异具有统计学意义(P<0.05)。RHOA、TET2和DNMT3A阳性表达与AITL患者性别及年龄不具有突变与血管免疫母T细胞淋巴瘤TNM分期、LDH含量、有无B症状及IPI评分明显相关,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 RHOA、TET2和DNMT3A突变可以作为诊断AITL的分子标志物,RHOA、TET2和DNMT3A突变可能参与调节AITL发生发展。(本文来源于《解剖学研究》期刊2019年01期）
盛东,王维格,蒋翔男,薛田,朱晓丽[6]（2018）在《淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症10例临床病理学特征分析及MYD88基因突变检测》一文中研究指出背景与目的:淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(lymphoplasmacyticlymphoma/Waldenstr?m macroglobulinemia,LPL/WM)是罕见的B细胞惰性淋巴瘤,其诊断常需要与其他小B细胞性肿瘤作鉴别。本研究皆在探讨LPL/WM的临床病理学特点,并观察MYD88基因突变在此类肿瘤中的检出频率。方法:分析10例LPL/WM病例的临床资料、组织学形态和免疫组织化学表型,并以聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增及直接测序法检测肿瘤标本MYD88基因的状态。结果:10例患者均为男性,中位年龄61岁。患者多表现为乏力和贫血,均有不同程度的IgM型免疫球蛋白血症和肿瘤骨髓累及。淋巴结活检标本光镜检查显示淋巴结结构部分存在,特别是可以见到开放的淋巴窦。肿瘤由数量不等的浆细胞、小淋巴细胞及浆样淋巴细胞组成。骨髓活检标本也可见到相同形态的细胞浸润。免疫组织化学染色显示,10例肿瘤细胞均呈CD20弥漫阳性并限制性表达免疫球蛋白轻链κ,6例瘤细胞表达CD23,2例部分瘤细胞表达CD5,未见病例表达CD10,Ki-67增殖指数在5%～30%之间。另外,2例LPL/WM在其病灶中尚可见到较多的IgG4阳性反应性浆细胞浸润。所有LPL/WM病例肿瘤组织均有MYD88 L265P突变检出,而对照组其他小B细胞性肿瘤均为阴性结果。结论:LPL/WM多具有典型的临床病理学形态,但偶亦可出现异常表型。MYD88 L265P作为LPL/WM的特征性遗传学特点,其检测的引入可使此类肿瘤的诊断和鉴别有更可靠的依据。(本文来源于《中国癌症杂志》期刊2018年12期）
丁子轩,刘红,解珺丹,姚红,马亮[7]（2018）在《ARMS-PCR结合毛细管电泳可以定量检测淋巴瘤MYD88基因L265P突变》一文中研究指出目的:研究ARMS-PCR结合毛细管电泳法对提高淋巴瘤患者MYD88基因L265P突变的检测灵敏度和定量检测突变比例的可行性。方法:采用ARMS-PCR方法对淋巴瘤患者MYD88基因进行扩增,使用ABI3730测序仪对扩增产物进行毛细管电泳检测L265P的突变比例;同时采用基因组DNA直接测序法对MYD88基因5号外显子开放阅读框区域进行双向测序。结果:经过对梯度稀释的质粒标准品的检测,ARMS-PCR结合毛细管电泳和直接测序法检测L265P突变的灵敏度分别为0. 2%和5%,对184例既往淋巴瘤患者的检出率分别为13. 59%和8. 28%(p <0. 001)。而前者更可以对突变比例进行定量,拟合优度(R2=0. 979)和可重复性(CV=2. 86%、1. 94%、5. 49%)均较为理想。结论:ARMS-PCR结合毛细管电泳可以对淋巴瘤患者MYD88基因L265P突变进行定量检测,检测灵敏度显着高于传统的直接测序法,因而可作为对后者的补充,可以有效地进行早期诊断和监测微小残留。(本文来源于《中国实验血液学杂志》期刊2018年06期）
于宝华,薛田,张岩,蒋翔男,朱晓丽[8]（2018）在《弥漫性大B细胞淋巴瘤中MYD88基因突变及其临床病理相关性分析》一文中研究指出背景与目的:MYD88基因在弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)中有一定突变率,但其临床病理相关性目前研究报道甚少。该研究旨在分析DLBCL中MYD88基因突变的发生率及与临床病理参数的相关性。方法:收集121例DLBCL患者的临床病理资料,采用免疫组织化学法分析其免疫表型,采用PCR扩增及直接测序法检测MYD88 L265P位点突变情况,采用统计学方法分析MYD88突变与各临床病理参数的相关性。结果:121例DLBCL患者中,38例(31.4%)检测到MYD88 L265P突变。其中男性50例,女性71例,患者性别与该基因突变没有相关性(P=0.609)。年龄≥60岁组MYD88突变率为40.3%(25/62),显着高于<60岁组(13/59,22.0%)(P=0.030)。MYD88突变主要发生在结外部位,其中最常见的是乳腺(12/13,92.3%)、男性生殖系统(10/11,90.9%)、女性生殖系统(5/6,83.3%)及中枢神经系统(4/6,66.7%);结外DLBCL中的MYD88突变率(35/98,35.7%)显着高于结内者(2/20,10%)(P=0.024)。NonGCB型DLBCL中MYD88突变率为39.7%(25/63),显着高于GCB亚型(10/55,18.2%)(P=0.010);结外DLBCL组中MYD88突变与免疫分型的相关性更加显着(P=0.003),而结内组中两者无相关性(P=0.776)。Bcl-2蛋白阳性组(30/77,39.0%)及MYC/Bcl-2蛋白双表达组(19/46,41.3%)中MYD88突变率分别高于Bcl-2阴性组(5/40,12.5%)及非双表达组(16/70,22.9%)(P=0.003和0.034)。Ki-67增殖活性与MYD88基因突变显着相关[高增殖活性组为38.8%(33/85),低增殖活性组为6.3%(2/32)](P<0.001)。该基因突变与MYC蛋白及CD5表达均无相关性(P=0.581和0.759)。结论:MYD88 L265P突变好发于年龄≥60岁、non-GCB起源及特殊结外部位(如乳腺、中枢神经系统及生殖系统等)的DLBCL中,且具有较高增殖指数及MYC/Bcl-2蛋白双表达率;其预后相关性有待积累更多病例进一步分析。MYD88基因突变有望为揭示DLBCL发病机制及靶向治疗提供新的理论依据。(本文来源于《中国癌症杂志》期刊2018年09期）
李懿皞,周琰,陈朴,胡玉懿,王蓓丽[9]（2018）在《MyD88基因L265P突变检测辅助诊断淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症1例》一文中研究指出淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL)/华氏巨球蛋白血症(Waldenstr?m macroglobulinemia,WM)是一种少见的具有浆细胞样分化特征的小B细胞惰性淋巴瘤,在非霍奇金淋巴瘤中的发病率<2%。以往由于LPL/WM与淋巴结边缘区淋巴瘤(nodal marginal zone lymphoma,NMZL)、(本文来源于《检验医学》期刊2018年09期）
金澄宇,王炜琦,陈康,努尔兰·阿汗,麦麦提依明·托合提[10]（2018）在《表皮生长因子受体和Kirsten鼠肉瘤基因及棘皮动物微管相关类蛋白4-间变性淋巴瘤激酶融合基因突变在肺腺癌组织中的表达及其临床意义》一文中研究指出目的评估表皮生长因子受体(EGFR)基因、Kirsten鼠肉瘤(KRAS)基因及棘皮动物微管相关类蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因3种肿瘤驱动基因在肺腺癌组织中的表达并分析其临床意义。方法收集2014年1月至2017年8月在新疆维吾尔自治区人民医院行手术确诊并术后行EGFR、KRAS基因及EML4-ALK融合基因突变检测的172例肺腺癌患者的肺腺癌组织标本。分析3种肿瘤驱动基因突变与临床相关指标的关系。结果 172例患者中共检测到EGFR基因突变者66例(38.4%),病理分型腺泡型、乳头型及贴壁性,年龄≤60岁、女性、男性未吸烟或轻度吸烟、高分化和中分化患者EGFR基因突变率较高(均P<0.05);共检测到KRAS基因突变者39例(22.7%),病理分型实体性以及微乳头型、年龄>60岁、男性、重度吸烟者、低分化患者KRAS基因突变率较高(均P<0.05);共检测到EML4-ALK融合基因突变14例(8.1%),年龄≤60岁、男性未吸烟和轻度吸烟、高分化和中分化患者EML4-ALK融合基因突变率较高(均P<0.05),EML4-ALK融合基因突变与患者病理分型和性别无关(均P>0.05)。172例肺腺癌患者中,1例患者出现EGFR基因与EML4-ALK基因共同突变,1例患者出现KRAS基因与EML4-ALK基因共同突变,未出现EGFR基因与KRAS基因共同突变。结论患者病理分型、年龄、性别、吸烟状况及肿瘤分化程度与3种肿瘤驱动基因突变有一定的关系,3种肿瘤驱动基因在肺腺癌中很少共同突变。多基因联合作用的肺腺癌患者的抗肿瘤靶向治疗需要更多的研究为临床提供理论依据。(本文来源于《中国医药》期刊2018年06期）
突变淋巴瘤论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
蛋白质激酶是人体内最大的一类蛋白家族。蛋白酪氨酸激酶通过催化多种底物蛋白质的酪氨酸残基磷酸化来调节细胞中的绝大多数信号传递通路,从而在细胞生长、新陈代谢、分化和凋亡等生理过程中发挥非常重要的作用。蛋白酪氨酸激酶已经成为很多癌症的靶点。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体型酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族。它的异常表达如基因突变、重排及扩增与多种人类恶性肿瘤密切相关,如间变性淋巴瘤,非小细胞肺癌,神经母细胞瘤,炎性肌纤维母细胞瘤等。间变性淋巴瘤激酶可以诱导活化一系列下游细胞信号通路来实现调控肿瘤细胞的生长、分化和迁移。以ALK为靶点的靶向疗法已经在多种肿瘤的临床治疗中取得了非常好的效果,但耐药性问题的不断涌现使ALK的靶向治疗药物在肿瘤治疗的应用上受到了限制。因此,探究ALK耐药性产生的原因、明确ALK异常活化的机制对肿瘤的靶向治疗有着非常重要的意义。本文利用多种分子动力学模拟方法,对几种临床发现的ALK基因突变引发的抑制剂耐药机制进行了深入系统的研究,同时本文还深入的讨论了ALK基因突变以及ATP诱导的ALK变构与激酶活化的关系。论文的主要内容如下:1.ALK基因突变诱导的阿列替尼耐药机制的分子动力学研究阿列替尼是一种针对间变性淋巴瘤激酶的新型小分子靶向抑制剂,其具有高度选择性并且在ALK阳性的非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinomas,NSCLC)患者中表现出良好的抗肿瘤活性。然而阿列替尼的治疗效果依然不可避免的受到了能够引发获得性耐药的基因突变的影响。尽管现在已经有大量耐药性基因突变相关的实验数据,但基因突变引起的对阿列替尼的结合亲和力下降的具体分子机制仍然不尽明确。本文采用分子动力学模拟与MM-GBSA计算方法,研究了I1171N、V1180L与L1198F基因突变引起的阿列替尼耐药性机制。分子动力学模拟结果表明,叁种研究的ALK基因突变可以引起阿列替尼的错位以及ATP结合位点构象的变化,从而导致阿列替尼与突变体之间相互作用发生变化。阿列替尼在突变体结合作用力损失的主要区域是配体结合入口区域和铰链区。本研究同时提出了阿列替尼9位乙基与ALK铰链区识别腔之间的“锁钥机制”,阐明了耐药性产生的主要分子机制,为ALK基因突变对阿列替尼的结合影响提供了分子层面上的详细阐述,为设计避免获得性耐药的新型ALK抑制剂提供了理论线索。2.ALK基因突变导致色瑞替尼耐药机制的分子动力学研究色瑞替尼是一种具有高特异性的ALK二代抑制剂,在对ALK基因相关癌症的治疗中表现出优秀的抗肿瘤效用。然而,针对色瑞替尼出现的ALK耐药性基因突变大大限制了它在肿瘤治疗中的应用。目前的临床数据尚未明确色瑞替尼的耐药性分子机制。我们利用分子动力学模拟的方法来深入地研究了G1123S突变和F1174C突变引起色瑞替尼耐药性的潜在分子机制。分子动力学模拟的实验结果显示,G1123S突变和F1174C突变会导致ATP结合口袋的构象发生改变。导致对色瑞替尼结合作用减弱的主要结构性因素是基因突变引起的P-loop构象变化。此外,我们发现了一个连通P-loop和αC-螺旋的重要疏水团簇,该疏水团簇在保持ATP结合口袋的构象稳定性上起着重要作用。此项工作在原子水平上阐述了G1123S突变和F1174C突变对色瑞替尼产生耐药的结构因素,为今后合理设计新型ALK抑制剂提供可靠的理论依据。3.神经母细胞瘤致病突变和ATP结合诱导的ALK活化构象转变的理论研究间变性淋巴瘤激酶活性的失调与肿瘤的发展密切相关。与其他受体酪氨酸激酶的活化机制相似,ALK的激活涉及几个重要结构基序的构象转化。但休眠状态ALK的X射线衍射晶体结构表明在其激酶活化过程中可能存在特殊的构象转变情况。我们选择神经母细胞瘤中发现的两个ALK基因突变型(R1275Q和Y1278S)以及ATP结合的ALK复合物作为研究对象,利用加速分子动力学模拟的方法对基因突变和ATP结合的变构作用与ALK活化的关系进行了深入的理论研究。计算结果表明,野生型ALK在无外界条件诱导下一般会处于休眠的状态,而R1275Q、Y1278S基因突变和ATP的结合都促进了ALK激酶结构域向活性样构象的明显转变。其中,R1275Q突变会通过加强αC-螺旋的“in”构象来稳定ALK的活性构象;Y1278S突变会破坏野生型中稳定休眠构象的π-堆积疏水团簇,从而有利于ALK由休眠状态向活性状态的转化;同时我们发现ATP的结合会诱导ALK形成更为紧凑的活性位点,从而有利于ALK的活化。此项工作明确了ALK在不同活化状态下的多种构象,为深入了解ALK的构象活化机制以及基于结构的药物设计提供了理论支撑。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
突变淋巴瘤论文参考文献
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[3].陈芳芳.原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤MYD88基因突变与PD-L1过表达分子机制相关性研究[D].福建中医药大学.2019
[4].李艳荣.IGF-1R信号通路活化和ALKG1269A突变介导ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞对克唑替尼耐药的机制研究[D].中国医科大学.2019
[5].王锦,杨承玉.血管免疫母T细胞淋巴瘤患者RHOA、TET2和DNMT3A基因突变率及临床特征分析[J].解剖学研究.2019
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[10].金澄宇,王炜琦,陈康,努尔兰·阿汗,麦麦提依明·托合提.表皮生长因子受体和Kirsten鼠肉瘤基因及棘皮动物微管相关类蛋白4-间变性淋巴瘤激酶融合基因突变在肺腺癌组织中的表达及其临床意义[J].中国医药.2018
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