导读:本文包含了免疫抑制活性论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:抑制,免疫,细胞,活性,乳腺癌,小鼠,两面针。
免疫抑制活性论文文献综述
蒋蒙蒙[1]（2019）在《miR-9/miR-181a为核心的ceRNA网络在IL-6/STAT3信号通路促进乳腺癌eMDSCs生成和免疫抑制活性中的调控研究》一文中研究指出研究目的:本研究旨在验证IL-6/STAT3通路对乳腺癌来源的eMDSCs生成及免疫抑制活性的调控作用,证明乳腺癌eMDSCs中存在JAK/STAT/SOCS3负反馈失调,明确miR-9/miR-181a为核心的ceRNA网络对eMDSCs中JAK/STAT信号通路的调控作用和关键靶基因,最后证明miR-9和miR-181a在促进IL-6诱导的eMDSCs浸润和乳腺癌免疫逃逸中的作用。研究方法:(1)收集50例健康供者外周血,磁珠分选CD33~+细胞,体外诱导人乳腺癌eMDSCs,流式细胞仪检测eMDSCs生成比例,qRT-PCR和Western Blot检测eMDSCs中IL-6R、ADAM10、ADAM17、SOCS1-SOCS3、JAK/STAT通路蛋白表达;ELISA、CCK8、Annexin V检测eMDSCs对T细胞细胞因子(IL-10、IFN-γ)分泌、增殖、凋亡的影响。(2)构建野生型、IL-6敲减(IL-6~(low))型4T1乳腺癌小鼠模型,利用miRNA芯片检测荷瘤鼠eMDSCs中miRNA表达,筛选出与IL-6呈正相关,与SOCS3呈负相关的两个miRNA:miR-9和miR-181a。(3)分离正常BALB/C小鼠骨髓细胞,分别转染mmu-miR-9和mmu-miR-181a mimics,mmu-miR-9和mmu-miR-181a inhibitor及对应的NC,流式检测CD11b~+Gr-1~-MHC-II~-F4/80~-细胞比例;qRT-PCR方法检测eMDSCs中SOCS3、Ptpn3、Ptpn4、Ptpn9、PIAS1、PIAS3、IL-10、IDO表达,荧光素酶报告基因验证miR-9、miR-181a分别与SOCS3、PIAS3、Ptpn4的靶向关系;Western Blot检测SOCS3、PIAS3、Ptpn4、JAK/STAT通路相关蛋白表达情况;Brdu、Annexin V检测T细胞增殖、凋亡;qRT-PCR检测4T1和4T1~(IL-6 low)细胞中miR-9和miR-181a表达,探讨miRNA来源。(4)miR-9 agomir、miR-181a agomir及agomir NC转染的eMDSCs注射入4T1荷瘤鼠的肿瘤组织内,观察肿瘤变化,绘制肿瘤生长曲线;流式检测荷瘤鼠肿瘤及脾脏中eMDSCs浸润比例,T细胞增殖、凋亡;Western Blot检测JAK/STAT信号通路蛋白。(5)hsa-miR-9和hsa-miR-181a mimics,hsa-miR-9和hsa-miR-181a inhibitor及对应的NC转染人CD33~+细胞,同样方法检测eMDSCs生成比例;T细胞增殖、凋亡;SOCS3、PIAS3、Ptpn4、IL-10、IDO及JAK/STAT通路蛋白表达;荧光素酶报告基因明确miR-9、miR-181a与SOCS3、PIAS3的靶向关系。研究结果:(1)IL-6提高乳腺癌eMDSCs生成比例,阻断IL-6后,eMDSCs比例明显降低;eMDSCs促进T细胞IL-10分泌、抑制IFN-γ分泌、促进T细胞凋亡、抑制T细胞增殖,阻断IL-6后,eMDSCs对T细胞的抑制作用均被逆转。(2)乳腺癌eMDSCs中CD126和gp130表达升高,但是膜结合型CD126表达降低,可溶性CD126表达升高;eMDSCs中JAK1、JAK2、TYK2、STAT1、STAT3蛋白表现为高磷酸化水平并且STAT1、STAT3在eMDSCs中表现为持续磷酸化状态;eMDSCs中SOCS1表达升高,SOCS3表达降低,在eMDSCs和对照组中均未检测到SOCS2扩增;阻断IL-6后,JAK/STAT通路关键蛋白活性降低,SOCS1表达降低,SOCS3表达升高;通过加入外源性ADAM10提高可溶性CD126表达,可诱导p-STAT3和p-STAT1持续高表达,SOCS3处于持续低表达状态。(3)甲基化实验结果表明在人和小鼠eMDSCs中SOCS3启动子区均未发生甲基化;miRNA芯片结果显示在eMDSCs中与肿瘤源性IL-6有关的miRNA有23个,其中有11个与qRT-PCR验证结果一致,相关性分析发现只有miR-9和miR-181a与SOCS3呈负相关关系;eMDSCs中miR-9和miR-181a来源于肿瘤细胞外泌体,抑制外泌体释放后,eMDSCs中miR-9和miR-181a表达降低。(4)体外诱导的小鼠eMDSCs中miR-9和miR-181a表达也升高,降低IL-6后,miR-9和miR-181a表达下降;miR-9和miR-181a提高了CD11b~+Gr-1~-MHC-II~-F4/80~-eMDSCs比例,降低了CD11b~+Gr-1~+MDSC比例,降低miR-9和miR-181a后,CD11b~+Gr-1~-MHC-II~-F4/80~-eMDSCs比例下降,CD11b~+Gr-1~+MDSC比例升高;miR-9和miR-181a提高了eMDSCs中IDO和IL-10表达,增强了eMDSCs对T细胞的抑增殖、促凋亡作用,抑制miR-9或miR-181a表达后,以上作用被逆转;PCR、WB和荧光素酶报告基因结果显示miR-9和miR-181a可以分别靶向抑制SOCS3和PIAS3,并且SOCS3与PIAS3具有正相关关系;miR-9和miR-181a共同促进JAK/STAT信号通路活化。(5)提高eMDSCs中miR-9和miR-181a表达,可以促进乳腺肿瘤生长;miR-9和miR-181a促进荷瘤鼠肿瘤及脾脏中CD11b~+Gr-1~-MHC-II~-F4/80~-eMDSCs浸润;提高了eMDSCs抑T细胞增殖、促T细胞凋亡作用;刺激JAK/STAT信号通路活化。(6)最后在体外诱导的人乳腺癌eMDSCs中,miR-9和miR-181a高表达;miR-9和miR-181a促进eMDSCs生成,提高eMDSCs对T细胞的抗增殖、促凋亡作用;miR-9和miR-181a分别靶向调控SOCS3和PIAS3,SOCS3与PIAS3具有正相关关系;miR-9和miR-181a共同促进JAK/STAT信号通路活化。研究结论:(1)肿瘤源性IL-6通过激活JAK/STAT3通路促进乳腺癌eMDSCs生成并抑制T细胞免疫;(2)持续的IL-6刺激诱导的SOCS3负反馈失调导致JAK/STAT3通路持续活化调控了乳腺癌eMDSCs生成和免疫抑制活性;(3)可溶性CD126介导的IL-6 trans信号通路与JAK/STAT/SOCS3信号通路异常有关;(4)在人和小鼠eMDSCs中,IL-6相关的miR-9和miR-181a分别通过靶向调控SOCS3和PIAS3形成ceRNA网络协同促进JAK/STAT信号通路活化,调控乳腺癌eMDSCs生成和免疫活性,促进乳腺癌免疫逃逸。(本文来源于《天津医科大学》期刊2019-05-01）
曾宪杰,张猜,陈守强,陈虹[2]（2019）在《土槿乙酸C-18醇酯衍生物的合成及其体外免疫抑制活性研究》一文中研究指出目的:将土瑾乙酸C-18位进行结构改造,筛选出具有高效、低毒、水溶性好等优点的新型免疫抑制化合物。方法:将C-18位还原为醇羟基,通过缩合酰化反应引入苯环、呋喃环、吡啶环羧酸,得到土槿乙酸C-18醇酯衍生物。经MTT法对小鼠T、B淋巴细胞的免疫抑制活性和对小鼠正常脾细胞毒性体外细胞实验筛选。结果:合成得到10个未见文献报道的土瑾乙酸C-18醇酯衍生物B1-B10,所合成的目标化合物均经~1H-NMR, ~(13)C-NMR, HR-ESI进行结构确定,并测定了其体外免疫抑制活性,结果显示其中衍生物B2、B6、B7对T淋巴细胞增殖抑制活性强于土槿乙酸,衍生物B6、B7对B淋巴细胞抑制活性明显强于土槿乙酸。尤其是大多数化合物对正常细胞作用很弱,远低于阳性对照药,呈现高效低毒特性。结论:土槿乙酸C-18醇酯衍生物,引入呋喃环,抑制T、B淋巴细胞增殖活性明显增加,引入具有共轭体系的呋喃环时活性更佳,并且毒性降低。(本文来源于《天津医科大学学报》期刊2019年01期）
程亚楠,蒋蒙蒙,张文文,刘芃芃,张蕊[3]（2018）在《IL-6通过诱导SOCS3表达缺失促进乳腺癌MDSCs浸润和免疫抑制活性》一文中研究指出目的:探讨髓系来源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)通过IL-6诱导STAT3/IDO信号通路活化对T细胞的免疫抑制作用及其分子机制。方法:收集天津医科大学肿瘤医院2015年11月至2016年2月收治的20例乳腺癌患者肿瘤组织及其癌旁组织和40例健康供者的外周血样本。免疫磁珠技术分选肿瘤组织中的CD33+和健康供者外周血中的CD33+和CD14+细胞,CD33+体外与乳腺癌细胞系MDA-MB-231共孵诱导MDSCs生成。流式细胞术检测表型为CD45+CD13+CD33+CD14-CD15-的MDSCs比例,Western blotting检测细胞因子信号转导抑制因子1(suppressors of cytokine signalling 1,SOCS1)、SOCS3、JAK1、JAK2、TYK2、STAT1、STAT3及其磷酸化水平,q RT-PCR检测IL-6、SOCS1-3的表达水平,CCK-8法检测T细胞增殖情况,Annexin V检测T细胞凋亡,ELISA检测T细胞分泌的IL-10和IFN-γ。结果:20例乳腺癌组织中均有不同程度的MDSCs浸润(15.3%~58.1%),平均为(29.82±11.46)%;IL-6~(high)组MDSCs浸润比例明显高于IL-6~(low)组([13.75±3.44)%vs(4.31±1.50)%,P<0.05],且IL-6表达与MDSCs浸润呈正相关(R~2=0.4399,P<0.01)。体外实验发现肿瘤源性IL-6明显促进体外MDSCs的生成和免疫抑制活性,该过程可被IL-6信号的阻断所逆转(P<0.05);同样发现在体外诱导的MDSCs中SOCS3表达缺失,阻断IL-6后,以上过程被明显抑制(P<0.05)。结论:乳腺癌来源的IL-6刺激MDSCs中JAK/STAT信号通路的持续活化和SOCS3的表达缺失,进而促进MDSCs的浸润、生成和免疫活性。因此IL-6信号通路可以作为削弱MDSCs生成和逆转MDSCs活性的治疗靶点。(本文来源于《中国肿瘤生物治疗杂志》期刊2018年09期）
薛刚[4]（2018）在《荷包花苷A免疫抑制活性及代谢研究》一文中研究指出世界过敏反应组织针对过敏性疾病的流行病学调查表明:22%的人患有过敏性疾病。过敏反应是指已产生免疫的机体再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反应,发生过敏反应时,大部分是由于血液中出现了针对某一过敏原的特异性IgE(免疫球蛋白E)。本文通过体外细胞模拟人体免疫环境,研究荷包花苷A的免疫抑制活性;通过灌胃给药,探讨荷包花苷A在小鼠体内药代动力学,研究其是否可以通过口服途径给药。实验结果表明荷包花苷A对U266细胞分泌IgE有明显的抑制作用,IC50为9.25μg/mL;荷包花苷A对RAW264.7细胞分泌TNF-α有抑制作用,IC50为120μg/mL,说明其有潜在的抗炎作用;荷包花苷A对小鼠脾细胞分泌IL-2有明显抑制作用,IC50为14.95μg/mL。单次口服给药(50 mg/kg)后,荷包花苷A在小鼠体内代谢的半衰期T_(1/2)=4.46±0.79 h,T_(max)=1 h,最大血药浓度C_(max)=661.19±104.07ng/mL。上述实验结果说明荷包花苷A有潜在的免疫抑制作用,可以通过口服给药。本实验的结果为荷包花苷A开发成口服免疫抑制剂、治疗免疫性疾病提高实验基础。(本文来源于《长春理工大学》期刊2018-03-01）
王大伟[5]（2017）在《白细胞介素37对天然CD4~+CD25~+调节性T细胞免疫抑制活性的影响及其机制研究》一文中研究指出研究背景天然CD4+CD25+调节性T细胞(Tregs)对于维持适度的免疫耐受和免疫稳态至关重要。CD4+CD25+ Treg细胞结构性表达叉头翼状螺旋转录因子(Foxp3)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4。上述关键的免疫调节性分子缺陷时,小鼠表现为致死性淋巴细胞增殖表型。CD4+CD25+ Treg表达Toll样受体4(TLR4),后者可以被脂多糖(LPS)激活,Treg细胞抑制活性随之增强。Treg细胞还可以分泌抑制性细胞因子,如转化生长因子(TGF)-β和白细胞介素(IL)-10,发挥免疫抑制效应,抑制效应T细胞。Treg细胞自身增殖活性低下,它在体外可以抑制IL-2的产生,进而抑制T细胞活化。Treg细胞还可以通过细胞表面的IL-2受体,消耗效应T细胞赖以生存的IL-2,进而导致效应T细胞凋亡。Treg细胞可以控制Th1和Th2细胞转录因子表达,进而控制Th1和Th2型免疫反应。Treg细胞对于控制脓毒症早期的炎症反应有利。但是Treg细胞增多可以导致淋巴细胞增殖受抑制,进而导致脓毒症免疫麻痹。IL-37(IL-1F7)在人类细胞表达,在小鼠中不表达。但是人重组IL-37对小鼠细胞的效应和人类细胞的效应相似,均表现为下调固有免疫和获得性免疫反应。体内研究显示,IL-37在多种炎症疾病中发挥抗炎效应。IL-37转基因小鼠研究显示,IL-37对内毒素血症、刀豆素A诱导的肝炎、葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎、缺血再灌注损伤均有抗炎保护效应。新近研究显示,IL-37在人Treg细胞表达,基因敲减IL-37可以减弱Treg细胞的抑制活性。研究目的1.研究IL-37对正常小鼠CD4+CD25+ Treg免疫抑制活性的影响;2.体外模拟脓毒症环境,研究IL-37对LPS环境中小鼠CD4+CD25+Treg免疫抑制活性的影响;3.研究IL-37对脓毒症小鼠的生存保护效应。研究方法1.按照说明书要求,用美天妮磁性分离仪从C57BL/6J小鼠脾脏细胞中分选CD4+CD25+Treg细胞和CD4+CD25-T细胞。流式细胞术鉴定CD4+CD25+Treg纯度;2.用重组人IL-37(rhIL-37)(0～250 ng/ml)刺激Treg细胞12～48h。收集细胞上清液,ELISA分析Treg细胞分泌IL-10和TGF-β1变化;部分预处理的Treg细胞,进行免疫荧光染色,流式细胞术分析Treg细胞CTLA-4和Foxp3表达变化;部分预处理的Treg细胞用于抑制活性分析。IL-37预处理的Treg细胞与CFSE标记的CD4+CD25-T细胞共培养,96小时后收集上清液,ELISA检测CD4+CD25-T细胞因子IL-2、IL-4和IFN-y浓度。同时收集细胞,上流式细胞仪检测CFSE稀释度,检测发生CFSE稀释的CD4+CD25-T细胞百分比,借此分析CD4+CD25-T淋巴细胞增殖程度。通过检测上述指标,分析IL-37刺激和Treg细胞免疫抑制活性之间的关系,3.LPS(5 μ g/ml)预处理Treg细胞3天,预处理结束前24h向培养基中加入不同浓度IL-37(0～250 ng/ml)。预处理完毕后分析Treg细胞Foxp3/CTLA-4表达,IL-10/TGF-β分泌;Treg/CD4+CD25-T共培养,收集细胞上流式细胞仪,检测Treg对效应T细胞增殖活性的抑制程度;收集共培养上清液,检测IL-2、IL-4和IFN-y分泌。通过分析上述指标,明确LPS环境中,IL-37能否影响Treg细胞免疫抑制活性。4.建立小鼠盲肠结扎穿孔(CLP)模型,假手术组只分离盲肠,但不予结扎穿刺。给小鼠腹腔注射IL-37(1μg)。IL-37腹腔注射分叁种方式:CLP术前2h注射、CLP术后立即注射和CLP术后2h注射。在叁个相应时间点腹腔注射PBS(20(μl)作为对照组处理方式。处理完毕后,观察CLP小鼠8天生存率。5.统计学分析:应用SPSS软件统计分析。连续性变量首先进行正态性检验和方差齐性检验。数据用均数±标准差(SD)表示。每个实验重复叁次。多组比较应用单因素方差分析和Bonferroni检验。生存率应用Kaplan-Meier生存曲线分析和log rank检验。P<0.05认为有统计学差异。结果1.IL-37对CD4+CD25+ Treg抑制活性的影响:IL-37预处理增强了 CD4+CD25+Treg细胞对效应T细胞的免疫抑制活性,100 ng/ml处理组和24h处理组效应最明显。LPS可以活化小鼠Treg细胞,加强Treg细胞免疫抑制活性。IL-37预处理,可以进一步上调LPS环境中的Treg细胞的免疫抑制活性。2.IL-37对Treg细胞Foxp3/CTLA-4表达的影响:IL-37(40～250ng/ml)预处理Treg细胞24h,可以显着增强Foxp3表达;IL-37(100～250ng/ml)预处理Treg细胞24h,可以显着增强CTLA-4表达。100ng/mlIL-37预处理Treg细胞不同时间,24h组Treg细胞的Foxp3/CTLA-4表达上调最明显。LPS刺激上调Foxp3表达,但是对CTLA-4表达无影响。IL-37联合LPS刺激,可以上调Treg细胞Foxp3/CTLA-4表达。3.IL-37对Treg细胞IL-I0/TGF-β分泌的影响:IL-37促进Treg细胞分泌TGF-β1。LPS刺激也可以加强TGF-β 1分泌。LPS环境中,IL-37刺激可以进一步促进Treg细胞分泌TGF-β。IL-37和LPS单独刺激,或IL-37/LPS联合刺激,对Treg细胞IL-10分泌均无影响。4.IL-37对共培养试验中CD4+CD25-T细胞分泌IL-2、IL-4和IFN-γ的影响:Treg细胞可以抑制IL-2,但是IL-37预处理不影响Treg对IL-2的抑制效应。LPS预处理加强Treg细胞对IL-2的抑制效应,LPS联合IL-37刺激,不能进一步上调Treg细胞对IL-2的抑制效应。Treg细胞有效诱导Th2细胞极化,共培养试验中上清液IL-4/IFN-γ比例增加,提示Th2细胞增多。IL-37刺激或IL-37联合LPS刺激,加强了 Treg细胞极化Th2细胞的效应。5.IL-37对脓毒症动物生存率的影响:IL-37预处理或IL-37术后立即给药,均可以改善动物生存率。然而,IL-37术后2h给药对脓毒症动物没有生存保护效应。结论rhIL-37增强CD4+CD25+ Treg细胞的免疫抑制活性,这为脓毒症免疫调节治疗提供了新思路。(本文来源于《山东大学》期刊2017-09-21）
李兰洲,庞玉华,姜雪,吴思丹[6]（2017）在《胸腺肽在环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠中免疫调节活性研究》一文中研究指出胸腺肽是从牛胸腺中提取的小分子多肽富集物。胸腺肽通常用作各种细胞免疫功能低下的疾病的治疗以及免疫功能障碍癌症患者的辅助治疗。本研究旨在探讨胸腺肽在环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠模型中的免疫调节活性及其初步机制,胸腺素α1(0.16 mg/kg)作为阳性对照药。结果表明,在环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠中,胸腺肽能够显着提升小鼠的体重和脾脏指数,增强自然杀伤细胞活性和脾淋巴细胞增殖能力,调节环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠血清中免疫球蛋白(IgG,IgA)的产生以及白细胞介素(IL-2,6,10,12)、干扰素(IFN-α,γ)和肿瘤坏死因子-α的水平。此外,胸腺肽显着下调受IKKβ调控的核因子κB(NF-κB)的表达。总之,胸腺肽可通过NF-κB信号通路调节免疫球蛋白、白细胞介素和炎症因子的产牛,有效地改善环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠的免疫功能。(本文来源于《2017第七届泛环渤海生物化学与分子生物学会学术交流会论文集》期刊2017-08-21）
林福新,邹奕恒,张连妹,翁亚烦,阮雨虹[7]（2017）在《铁皮石斛对免疫抑制模型小鼠血清抗氧化酶活性及细胞因子含量的影响》一文中研究指出为了研究铁皮石斛对环磷酰胺(cyclophosphamide,CY)所致免疫抑制模型小鼠血清中抗氧化酶活性及细胞因子含量的影响,试验选用100只雌性KM种小鼠随机分为5组,每组5个重复,每个重复4只。Ⅰ组为对照组,每天灌服0.3 m L纯化水;Ⅱ组为模型组,每天灌服0.3 m L纯化水;Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组为试验组,分别灌服1,2,3 g/kg铁皮石斛水煎剂。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组按体重100 mg/kg腹腔注射CY,隔日注射1次,连续15 d。结果表明:试验成功构建免疫抑制小鼠模型。与Ⅰ组(对照组)相比,Ⅱ组(模型组)、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组小鼠血清中GSH-Px活性显着降低(P<0.05);各组间CAT活性差异均不显着(P>0.05);Ⅱ组(模型组)和Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组小鼠血清中IL-4、IFN-γ、IL-10含量均存在显着差异(P<0.05)。与Ⅱ组(模型组)相比,Ⅰ组(对照组)与和Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组小鼠血清中MDA含量显着降低(P<0.05);Ⅰ组(对照组)和Ⅴ组小鼠血清中SOD活性显着升高(P<0.05),Ⅲ、Ⅳ组小鼠血清中SOD活性有升高趋势(P>0.05);Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组小鼠血清中IL-2含量显着降低(P<0.05);Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ组小鼠血清中IL-4/IFN-γ比值差异显著(P<0.05)。说明铁皮石斛能通过调控CY构建的免疫抑制小鼠血液内细胞因子,从而对免疫抑制小鼠的血清抗氧化酶活性及Th1与Th2细胞发挥调节作用,使得血液细胞因子指标恢复正常,有效提高环磷酰胺所致的小鼠免疫调节机能,具有一定的免疫增强作用。(本文来源于《黑龙江畜牧兽医》期刊2017年09期）
MUHAMMAD,IJAZ[8]（2017）在《胸腺免疫抑制五肽（TIPP）的抗癌活性研究》一文中研究指出研究目的癌症,是一类细胞异常生长且不受控制,并且可以渗透或扩散到身体其他部位的疾病。癌症被认为是世界上主要的死亡原因。在2008年全球约有1270万例癌症病例和760万例癌症死亡,而在2012,全球约有1410万例新癌症病例和820万例癌症死亡。因此,研究有效且毒性低的抗肿瘤药物一直是药物研究的热点。我们实验室从20世纪80年代开始研究胸腺免疫抑制提取物(TISE)。研究发现,TISE在体内体外均能显着的抑制淋巴细胞增殖以及免疫和过敏反应。此外,TISE可以显着抑制小鼠迟发型超敏反应和大鼠被动皮肤过敏反应,并且能明显延长大鼠移植皮肤存活时间,对卵蛋白诱导的豚鼠哮喘的发生也有显着的抑制作用。为深入研究免疫抑制活性和机制,对小牛胸腺来源的TISE通过微球菌核酸酶酶解和反相高效液相色谱法分离,得到了一种新的序列为Ala-Glu-Trp-Cys-Pro的五肽(分子量为604.68),并命名为胸腺免疫抑制肽(thymic immunosuppressive pentapeptide,TIPP)。廉倩倩等证明了TIPP能通过阻断MAPK激酶/NF-κB信号通路从而有效抑制过敏性小鼠的过敏和炎症反应,他们也证实了 TIPP可以靶向抑制MEK/ERK/NF-κB信号通路进而抑制IgE刺激的RBL-2H3细胞的活化,同时研究发现,TIPP对人类髓性白血病细胞K562增殖有显着的抑制作用。鉴于TIPP的广泛的药理学作用,我们决定研究其抗癌活性。这是对TIPP的抗癌活性的首次研究。基于对K562细胞系的抑制作用和其作用机制,我们假设TIPP也可能同样具有抗癌活性并且可以用于癌症治疗。为了证实这一假定,我们首先研究了 TIPP在细胞水平的抗癌活性,然后评价了其在肿瘤动物模型体内的治疗作用,最后检测了它对正常器官的影响。本课题的研究结果可能会提供一种癌症治疗的新方法,也为TIPP的进一步研究与开发奠定基础。研究方法1 TIPP体外抗肿瘤活性研究用MCF-7及K562癌细胞系对TIPP的细胞毒性及癌细胞增殖抑制活性进行了评价。MCF-7及K562培养至所需要的数量,然后接种于96孔板。细胞在经过五种不同浓度的TIPP给药48 h后,加入5 mg/ml MTT(Sigma)溶液20 μl继续孵育4 h。离心后,甲臜蓝沉淀溶解于DMSO 150 μl。用酶标仪检测该DMSO溶液在570 nm处的吸光值。2 TIPP体内抗肿瘤活性研究五周龄雌性Bablc/c裸鼠(无特定病原体的)皮下接种慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞和乳腺癌MCF-7细胞。裸鼠的平均肿瘤体积达到100 mm3时,将接种K562裸鼠随机分为3组,将接种MCF-7裸鼠随机分为6组,每组7只。对于K562荷瘤小鼠模型,第1组经尾静脉注射PBS,第2组注射TIPP 25 mg/kg(溶解于0.1 ml PBS),第3组注射放线菌素D 0.1 mg/kg。对于乳腺癌模型,总共6组分别注射PBS、TIPP 25 mg/kg、TIPP 25 mg/kg联合放线菌素D 0.1 mg/kg、TIPP 25 mg/kg联合紫杉醇7.5 mg/kg、紫杉醇7.5 mg/kg和放线菌素D。给药3周,每3天测量肿瘤体积。研究结果1 TIPP具有体外抗肿瘤活性增殖实验表明,TIPP与肿瘤细胞一起孵育48 h后可显着地以剂量依赖的方式抑制K562和MCF-7细胞的增殖。TIPP还可以显着抑制两种肿瘤细胞系的存活率。TIPP对于两种不同的肿瘤细胞株抑制活性表明了 TIPP的体外有抗肿瘤活性。2 TIPP体内抗肿瘤活性体内试验结果表明,TIPP可明显抑制K562和MCF-7肿瘤的生长,体内试验结果与体外细胞增殖实验结果完全吻合。TIPP对K562瘤的抑制率为26%,而对MCF-7瘤的抑制率达到54%。在乳腺癌模型中,TIPP也分别与另外两种有效的抗癌药物放线菌素D和紫杉醇联合给药,TIPP联合放线菌素D组的抑瘤率为58%,TIPP联合紫杉醇组的抑瘤率为74%。3 TIPP诱导肿瘤凋亡对乳腺癌小鼠的肝脏和肿瘤组织进行HE染色观察TIPP的安全性及对肿瘤的促凋亡能力。结果表明,TIPP和紫杉醇无论单独给药还是联合给药,都对肝组织无明显损害,放线菌素-D无论单独还是联合TIPP给药都发现有轻微的肝毒性;不管TIPP和紫杉醇单独还是联合给药都可以显着的诱导乳腺肿瘤组织细胞凋亡,放线菌素-D无论单独还是联合TIPP给药都引起轻度的肿瘤组织坏死。上述表明TIPP单独或与紫杉醇联合给药是一种安全且能诱导细胞凋亡而抑制肿瘤生长的治疗方案。结论及意义(1)对TIPP体外抗癌活性进行了研究。TIPP显着抑制K562和MCF-7细胞的增殖,并且有剂量和时间依赖性。(2)首次对TIPP在慢性粒细胞白血病和乳腺癌小鼠模型的体内抗肿瘤作用进行了研究。TIPP有效抑制慢性粒细胞白血病和乳腺癌小鼠肿瘤的生长。(3)对肝脏和乳腺肿瘤组织进行了 HE染色和免疫组化检测。HE染色结果显示TIPP通过诱导细胞凋亡来抑制乳腺癌。(4)对于正常组织如肝脏的HE染色结果表明,TIPP是安全的药物,对肝脏无损伤。(5)首次揭示了 TIPP(与其他抗癌药物)联合治法对于乳腺癌的治疗作用。体内结果表明,TIPP联合紫杉醇给药组的抑瘤率(74%)比TIPP单独给药组的(54%)高。(本文来源于《山东大学》期刊2017-05-05）
赵增[9]（2017）在《两面针碱衍生物的合成及其免疫抑制活性研究》一文中研究指出寻找高效、低毒新型免疫抑制剂用于自身免疫性疾病的治疗是当前医药研究的热点之一。课题组前期研究发现氯化两面针碱通过抑制拓扑异构酶Ι(topoisomeraseΙ,TopoΙ)的活性,特异性地促进树突状细胞和巨噬细胞RAW264.7分泌IL-10,显示出潜在免疫抑制活性,可应用于自身免疫性疾病的治疗。但进一步研究发现氯化两面针碱存在水溶性差,口服生物利用度低等缺陷,限制其进一步开发。本课题在此基础上以氯化两面针碱作为先导化合物进行结构修饰,并通过对衍生物进一步活性评价,旨在获得成药性更优的TopoΙ抑制剂类免疫抑制小分子。首先,在查阅文献的基础上,以5-硝基-2,3-萘二酚为起始原料,经七步反应,以40%的总收率完成了两面针碱的全合成。以全合成路线为基础,为获得水溶性改善的两面针碱衍生物,进行如下结构修饰设计:(1)在两面针碱母核C-12位引入羟甲基,经14步反应,以16%的收率合成了衍生物3-4;(2)依据已有构效关系,通过两面针碱母核结构简化获得了叁类衍生物,分别为3-22(以苯环替代萘环)、3-28(简化亚甲二氧基)和3-34(简化胡椒环);(3)以衍生物3-34为母核结构,在N原子的对位引入不同含氧基团,合成衍生物3-42、3-48、3-52、3-58和3-59。合成实验部分共完成了8条两面针碱及其衍生物的合成路线,获得了40多个中间体及目标化合物,所有中间体及目标化合物均通过高分辨质谱,1HNMR和13C-NMR确证结构。其次,对合成得到的衍生物及中间体进行了促进IL-10分泌活性、构效关系探讨、细胞毒测试及TopoΙ抑制活性研究。一、在2μM浓度下,分别在骨髓来源树突状细胞(Bone marrow-derived dendritic cells,BMDCs)和巨噬细胞RAW 264.7上进行了目标化合物的促IL-10分泌活性评价。结果表明,在BMDCs上,所有目标化合物及中间体促IL-10分泌活性均弱于对照化合物两面针碱;在巨噬细胞RAW 264.7上,部分化合物促IL-10分泌活性显着优于BMDCs上的活性,其中化合物3-15的活性和氯化两面针碱相当,化合物3-14,3-16和3-4促IL-10升高活性相当于两面针碱的80%和73%。根据在巨噬细胞RAW 264.7上的活性筛选结果,构效关系总结如下:(1)两面针碱母核结构中C-8和C-9位的甲氧基结构是药效必须基团;(2)不同种类阴离子对活性有影响,碘离子替代氯离子使活性减弱;(3)异喹啉环结构为非必须结构,部分开环产物也显示活性;(4)母核结构中N原子对位为醛基取代活性优于羟基取代。选取部分促IL-10升高活性较好的衍生物,分别在巨噬细胞RAW 264.7和正常肝细胞L-02上进行了细胞毒性测试,结果显示部分衍生物细胞毒性弱于对照化合物氯化两面针碱。二、在不同浓度下(2–20μM),评价了目标化合物的TopoΙ抑制活性,结果显示,在20μM浓度下,衍生物2-13、3-4、3-16、3-22、3-28、3-34、3-48、3-51和3-58具有TopoΙ抑制活性;特别是在2μM浓度条件下,化合物2-13、3-4、3-16和3-22仍然显示与两面针碱和喜树碱相当的TopoΙ抑制活性。这一活性测试结果表明化合物2-13、3-4、3-16和3-22在TopoΙ抑制活性和促进IL-10分泌活性之间具有一定的一致性,进一步的对接研究也解释了这些化合物与TopoΙ的作用方式。基于以上活性研究结果,选取化合物3-22和3-48在脓毒症小鼠模型上进行体内活性研究。实验结果显示,衍生物3-22和3-48在10 mg/kg时不能改善脓毒症小鼠的生存率;但在较低浓度3 mg/kg时,衍生物3-48能明显改善脓毒症小鼠的生存率,84 h时小鼠的生存率和氯化两面针碱在3 mg/kg时的生存率相当。结合细胞毒性筛选结果和其他活性数据,衍生物3-48可作为优选化合物进行进一步的研究。综上所述,本论文通过对TopoΙ抑制剂氯化两面针碱结构改造及其促IL-10分泌活性研究,获得了新的具有促IL-10升高活性保持,同时毒性降低,水溶性得到改善的先导化合物。本论文研究希望能为发现活性更好、成药性更优的TopoΙ抑制剂类免疫抑制小分子提供新的方向。(本文来源于《第二军医大学》期刊2017-05-01）
邓婕[10]（2017）在《脾脏活性多肽和肌肽对环磷酰胺免疫抑制的改善作用研究》一文中研究指出研究目的:生物活性肽具有毒副作用小的作用特点,作为免疫调节剂在临床联合化疗药物减毒增效方面取得了一定成果而引起关注。然而,缺乏实验性依据限制了此类活性肽的应用。因此,在本课题中我们采用临床常用肿瘤化疗药物环磷酰胺(CTX)建立小鼠免疫抑制模型,研究小牛脾脏活性多肽和二肽对小鼠的免疫调节活性,旨在为脾脏活性肽的临床应用和开发提供有益的理论和实验依据。实验方法:(1)脾多肽注射液(Lienal Polypeptides Injection,LPI)对小鼠CTX免疫抑制的改善作用研究。将雄性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、CTX组、CTX联合LPI低及高剂量组(8和16 mg/kg,ip.)组、CTX联合胸腺五肽(TP5,2 mg/kg,ip.)组。小鼠连续7天进行LPI和TP5腹腔注射给药,第7天给予CTX(200 mg/kg,ip.),第8天乙醚麻醉后取脾脏、胸腺、腹腔液分别测定免疫器官指数、脾脏淋巴细胞数和脾脏淋巴细胞亚群数。(2)LPI对Lewis肺癌(LLC)荷瘤小鼠CTX免疫抑制的改善作用及协同抗肿瘤作用研究。取对数生长期的LLC细胞接种于C57BL/6小鼠腋下,肿瘤接种后第6天,将小鼠随机分为荷瘤对照组、CTX组(20 mg/kg,ip.)、CTX联合LPI低及高剂量组(8和16 mg/kg,ip.)、CTX联合TP5组(2 mg/kg,ip.)、LPI低及高剂量组(8和16 mg/kg,ip.)和TP5组(2 mg/kg,ip.)。连续腹腔给药15天,每隔两天记录小鼠肿瘤体积变化。第20天,所有小鼠乙醚麻醉,取脾脏、胸腺、腹腔液以及肿瘤,分别测定瘤重、免疫器官指数、脾脏淋巴细胞数、脾脏淋巴细胞亚群以及腹腔巨噬细胞吞噬功能。此外,采用生物信息学对LPI进行成分及功能分析。(3)脾脏活性二肽肌肽(Carnosine)对CTX免疫抑制的改善作用与机制研究。将雄性Kunming小鼠分为正常组、CTX组(20 mg/kg,iv.)、CTX联合Carnosine低及高剂量组(100和200 mg/kg,ip.)、CTX联合NAC组(200 mg/kg,ip.)。小鼠给药24 h后分离骨髓细胞检测活性氧ROS和DNA氧化损伤产物8-羟基脱氧鸟苷(8-oxo-d G)的水平,并检测骨髓细胞染色体、细胞周期以及细胞凋亡的变化。实验结果:(1)脾脏生物活性多肽LPI能够显着改善CTX对C57BL/6小鼠的免疫器官指数和脾脏淋巴细胞数目的抑制作用,并明显增加脾脏中CD3+CD4+和CD3+CD8+T淋巴细胞数。(2)在LLC荷瘤小鼠模型中,LPI能明显缓解CTX对免疫器官指数和脾脏淋巴细胞数目的抑制作用,增加脾脏CD3+CD4+和CD3+CD8+T淋巴细胞数,并且能显着地促进荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。同时,与CTX组相比,CTX及LPI联合给药组的肿瘤体积及重量明显减小,提示LPI能协同增加CTX的抗肿瘤作用。生物信息学分析结果也表明LPI能够影响机体免疫功能,对巨噬细胞吞噬功能相关信号通路的影响尤为明显。(3)脾脏生物活性二肽Carnosine能显着减少小鼠骨髓免疫祖细胞中CTX诱导的ROS和8-oxo-d G的水平,降低姐妹染色单体交换频率。同时,Carnosine能显着缓解CTX诱导的小鼠骨髓免疫祖细胞G2/M期细胞周期阻滞,显着降低p-Chk1/Chk1、p-p53/p53比率,下调p21蛋白表达。同时,Carnosine能显着减少小鼠骨髓免疫祖细胞中CTX诱导的细胞凋亡比率,下调Bax和细胞色素c(Cytc)蛋白表达,降低Cleaved-Caspase 3/Caspase 3比率。研究结论:脾脏活性多肽和二肽均能明显改善CTX的免疫抑制作用。其中,LPI能有效抑制CTX降低正常小鼠与LLC荷瘤小鼠外周成熟免疫细胞的数目,并能稳定T淋巴细胞亚群和提高巨噬细胞吞噬功能。通过以上免疫调节作用,LPI能协同增强CTX的抗肿瘤作用。Carnosine能显着抑制CTX诱导的骨髓免疫祖细胞的染色体异常、周期阻滞和细胞凋亡,其作用机制可能与Carnosine抑制骨髓细胞DNA氧化损伤有关。(本文来源于《暨南大学》期刊2017-04-20）
免疫抑制活性论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的:将土瑾乙酸C-18位进行结构改造,筛选出具有高效、低毒、水溶性好等优点的新型免疫抑制化合物。方法:将C-18位还原为醇羟基,通过缩合酰化反应引入苯环、呋喃环、吡啶环羧酸,得到土槿乙酸C-18醇酯衍生物。经MTT法对小鼠T、B淋巴细胞的免疫抑制活性和对小鼠正常脾细胞毒性体外细胞实验筛选。结果:合成得到10个未见文献报道的土瑾乙酸C-18醇酯衍生物B1-B10,所合成的目标化合物均经~1H-NMR, ~(13)C-NMR, HR-ESI进行结构确定,并测定了其体外免疫抑制活性,结果显示其中衍生物B2、B6、B7对T淋巴细胞增殖抑制活性强于土槿乙酸,衍生物B6、B7对B淋巴细胞抑制活性明显强于土槿乙酸。尤其是大多数化合物对正常细胞作用很弱,远低于阳性对照药,呈现高效低毒特性。结论:土槿乙酸C-18醇酯衍生物,引入呋喃环,抑制T、B淋巴细胞增殖活性明显增加,引入具有共轭体系的呋喃环时活性更佳,并且毒性降低。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
免疫抑制活性论文参考文献
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[8].MUHAMMAD,IJAZ.胸腺免疫抑制五肽（TIPP）的抗癌活性研究[D].山东大学.2017
[9].赵增.两面针碱衍生物的合成及其免疫抑制活性研究[D].第二军医大学.2017
[10].邓婕.脾脏活性多肽和肌肽对环磷酰胺免疫抑制的改善作用研究[D].暨南大学.2017
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