陈磊[1]2003年在《短期糖尿病时糖尿病并发症相关物质的研究》文中研究说明糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以胰岛素相对或绝对不足引起的以糖代谢紊乱为特征的代谢性疾病。若不及时治疗，会出现多种并发症，如疼痛性外周神经病变、损伤性炎症反应、血管通透性发生变化，导致许多心血管并发症，增加高血压和中风的发病率。 背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)在糖尿病状态下十分脆弱，对微血管病具有特殊的易感性，尤其在长期糖尿病时DRG中肽能初级感觉神经系统退化，说明DRG是糖尿病的直接靶位，参与糖尿病多种神经病的发生发展。DRG神经元中含有CGRP，COX，SP等神经递质，当内环境发生变化时，通过改变这些递质的合成和释放而影响神经血管的功能。 降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)广泛分布于脑、脊髓，常与其他神经递质共存于一个神经元中。在外周，CGRP主要存在于感觉神经节，如叁叉神经节(trigeminal ganglion，TG)和DRG中，常与P物质(substance P)和环氧化酶-2(cyclooxygenase，COX-2)共存，在内环境发生变化时，通过血浓度的变化，共同参与疼痛和炎症等有害刺激反应。糖尿病时，SP和CGRP从DRG的顺行转运受阻，感觉神经元和血浆中的CGRP会发生改变，同时血管对CGRP的反应性减弱，CGRP释放减少。CGRP的这些改变是糖尿病时疼痛增加和发生损伤性炎症的重要原因。 COX-2基因是8.3kb的即早基因，是几年前发现的COX-1的异形体，主要与组织损伤性炎症前列腺素(prostaglandins，PGs)的合成有关，COX-2诱导(基因表达增加)的直接结果是以PGE_2为主的炎性PGs产物合成增加。COX-2表达升高不仅是糖尿病的危险因子之一，而且，在糖尿病时，血糖升高，COX-2 mRNA合成的量及其活性增加，增加PG产物的合成，引起糖尿病有关的痛觉过敏和异常疼痛以及血管并发症。 当正常生理状态下，循环灌注压降低时，血管壁感觉神经元释放CGRP，CGRP反过来激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加，激活ATP敏感性钾通道(K_(ATP))，扩张动脉，以保持稳定的血流。K_(ATP)是一类受细胞内ATP浓度(【ATp〕i)控制的内向整流钾通道。目前已经在许多细胞上发现有KATP的存在，发挥着重要的生理和病理生理功能。许多内源性扩血管物质部分是通过激活动脉平滑肌的K^TP而发挥作用。糖尿病时，血管舒张功能的损伤，即K人二的开放功能减弱。这种变化促使糖尿病血管并发症得以发展，如动脉硬化，冠心病，高血压等。 因此研究糖尿病时，DRG中CGRP和COX一2以及血管平滑肌K，功能的变化，对阐明糖尿病神经血管并发症发生机制非常重要。本研究的目的是研究在短期糖尿病(<2 months)的不同阶段，(l)通过对DRG中CGRP mRNA、DRG和主动脉COX一2 mRNA的合成以及血中相应产物CGRP和PGE:的研究，阐明CGRP和COX一2在短期糖尿病的特异改变;(2)通过对血管平滑肌细胞KATP电生理特性的研究，进一步揭示糖尿病血管并发症的发病机理，为糖尿病并发症的早期防治提供理论依据。方法 将雄性Wistar大鼠随机分为对照组和糖尿病模型组。链佐霉素(strep一’tozotoein，S咒)溶于冰冷的0.05M的构椽酸钠溶液中(PH=5.0)，模型组给予STZ 60m扩kg(1.p.)，对照组等容量注射溶剂。注射STZ一周后，尾静脉采血，测血糖(blood glueose，BG)。BG>16 rnmol/L者，定为糖尿病模型成功，将糖尿病大鼠随机分为四组，即糖尿病1周组(lw)、糖尿病2周组(Zw)，糖尿病3周组(3w)、糖尿病4周组(4w)和糖尿病8周组(sw)。 将大鼠麻醉，直视下心脏采静脉血，4℃，3000甲m离心10 min分离血浆，一70℃保存。 心脏取血后，剪下并分离胸腹主动脉，于脊柱两侧取胸腰段DRG约10只，迅速置于液氮中，之后再转移至一70℃低温冰箱中贮存。 肠系膜动脉急性分离，选用细胞膜完整，有立体感，胞体呈梭形的细胞进行全细胞记录ATp敏感性钾电流(IKATP)。用膜片电极进行千兆封接。全细胞状态形成后，用Pelamps .5 .1软件程序发放刺激并收集记录信号。设保持电位为一40 mv，指令电位为一100一+50mv，步阶脉冲10mv，波宽300 ms，刺激间隔65的方波钳制方案进行刺激。 根据异硫氢酸肌一酚:氯仿(T班201)抽提一步法提取大鼠DRG和主动脉总RNA，首先进行逆转录，以p一肌动蛋白(p一actin)作为本实验的内参照物，总RNA经逆转录后以CGRP，COx一2和p一ac血引物进行PCR扩增，扩增后取适量PCR扩增产物进行2%琼脂糖电泳，嗅化乙锭(EB)染色，在自动凝胶成像分析仪上，以Cox一2扩增条带与p一ac血扩增条带的荧光强度比评定其mRNA水平。CGRP，COX一2和p一actin扩增长度分别为gobp，584bp和422bp。 按照放免药盒说明书所介绍的方法对样品进行处理，检测血中CGRP和PGE:的浓度。结果 STZ腹腔注射次日血糖升高，一周后即可出现糖尿病。在短期糖尿病，以CGR]刀p一actin为半定量指标，DRG中CGRP mRNA有先降后升的趋势，对照组为1.15土0.19，糖尿病lw，3w，4w，sw组分别为0.934土0.10，0.822土0.083，1‘272土0.18，1.47土0.18;血中CGRP的变化趋势与DRG中CGRp mRNA的变化是反向的。以COx一2/p一actin为半定量指?
姜淼[2]2006年在《黄连人参对药改善2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究》文中认为本课题基于中医药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的临床实践经验,将《内经》“壮火食气”病机理论应用于2型糖尿病IR治疗实践和实验研究,提出治疗2型糖尿病IR存在火热伤正病机,可采用“热者寒之”的治疗原则,应用泻火补气治法进行治疗。选用临床有效的黄连人参药对作为治疗药物,观察其对2型糖尿病IR和继发的β细胞功能损害的影响。探讨2型糖尿病“壮火食气”病机和泻火解毒与补气扶正治法的治疗作用,为建立中医药治疗的新理论提供基础。1文献研究:全面查阅了近年来国内外2型糖尿病IR、过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)γ研究、实验性2型糖尿病IR动物模型的相关研究文献资料,对目前现代医学和中医学对于2型糖尿病IR的发病机理、治疗用药、研究方法;对于PPARγ的近期研究成果;动物模型的建立及研究方法等概况进行了较为系统的总结和综述,掌握了相关项目科研前沿动态。2理论研究:在中医理论指导下,选取IR作为中医药治疗2型糖尿病的切入点,综述了目前清热泻火补气扶正治法在2型糖尿病IR临床治疗中的应用现状,并对2型糖尿病IR发生发展的中医病机进行了阐述,在以往认识的基础上提出了IR及其相关病证“壮火食气”的病机假说和泻火解毒祛邪与补气扶正相结合的治法,对于阐发2型糖尿病IR的中医病因病机,寻找积极有效的治疗方法具有重要意义,丰富了2型糖尿病IR的中医病机学及治法学内容。3实验研究研究目的:观察黄连人参对药对实验性2型糖尿病IR大鼠的治疗作用及机制。研究方法:以长期高糖高脂饮食喂养加小剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔注射的方法复制实验性2型糖尿病IR大鼠动物模型,应用黄连人参对药对其进行干预,以吡格列酮作为阳性对照药,观察药物对实验性2型糖尿病IR大鼠糖代谢、脂代谢、胰岛素敏感性、胰腺病理形态学、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平、游离脂肪酸(FFA)水平和PPARγ基因表达等的影响。研究结果:①模型评价:成功复制了实验性2型糖尿病IR大鼠模型,该实验模型动物表现为高血糖、高胰岛素血症、高FFA和高水平TNF-α,其胰岛素作用指数(IAI)明显低于正常动物,不仅表现IR,且有部分胰岛β细胞功能受损,符合2型糖尿病IR临床特点。药物治疗后,其检测结果均有不同程度的改善,用以评价药物疗效结果可信。可操作性强,死亡率低,成功率高,经济成本适宜,为研究2型糖尿病及IR的理想载体。②基础药效研究:在成功建立实验性2型糖尿病IR大鼠模型的基础上,观察黄连人参对药对于实验性2型糖尿病IR大鼠糖、脂代谢以及胰腺病理形态学、主要肝功能指标改变的影响。糖代谢指标血清生化检测结果表明,黄连人参对药能够明显降低模型动物空腹血糖水平,
佚名[3]2018年在《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》文中认为1前言40年来,随着我国人口老龄化与生活方式的变化,糖尿病从少见病变成一个流行病,糖尿病患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%。相应地,科学技术的发展也带来我们对糖尿病的认识和诊疗上的进步,血糖监测方面从只能在医院检测血糖,发展到持续葡萄糖监测、甚至无创血糖监测,治疗方面从只有磺脲类、双胍类和人胰岛素等种类很少的降糖药,到目前拥有二肽基肽酶IV(DPP-4)抑
李晓华[4]2010年在《糖尿病医院管理模式的研究》文中研究指明目的:评价不同管理方式对糖尿病患者的血糖控制指标、糖尿病知识得分、抑郁情况、饮食运动行为、费用等方面的影响,探讨一种自行设计的、规范、可行、有效的糖尿病医院管理模式。方法:本研究前2个月我们在广东药学院附属第一医院门诊及住院病人中曾进行400名糖尿病患者基本数据调查,我们从中选取80人作为本次研究的研究对象。采用完全随机抽样病例对照设计的临床试验方法,选取2型糖尿病患者80例分为两组进行不同形式的管理,实验组40人用自行设计的医院健康管理方式,对照组40人用传统的管理方式。入组时、入组后3个月和6个月分别采用糖尿病知识量表、抑郁量表、饮食运动行为量表进行评分;按中国糖尿病防治指南要求从血糖、体重指数、血压、血脂等四方面评价糖尿病控制情况;从糖尿病治疗费用总额评价经济效益。结果:1、自身前后结果对照:实验组及对照组管理后3个月、6个月糖尿病知识、抑郁情况、饮食运动行为均较管理前明显改善(P<0.05)。实验组糖化血红蛋白管理后3个月平均下降0.57%(P<0.05),管理后6个月平均下降0.72% (P<0.05),达标率由管理前的30%增加至管理后3个月的42.5% (P<0.05)和管理后6个月的55% (P<0.05 );对照组糖化血红蛋白管理后3个月平均下降0.13%(P>0.05),管理后6个月平均下降0.42%(P<0.05),达标率管理前后无差异(P>0.05)。实验组体重指数管理后3个月平均下降0.16kg/cm2(P<0.05),管理后6个月平均下降0.08kg/cm2(P>0.05),达标率由管理前的50%增加至管理后3个月的57.5%(P>0.05)和管理后6个月67.5%(P<0.05);对照组体重指数管理后3个月平均下降0.11 kg/cm2(P>0.05),管理后6个月平均下降0.09 kg/cm2(P>0.05),达标率管理前后无显着性差异(P>0.05)。实验组收缩压管理后3个月平均下降4 mmHg (P<0.05),管理后6月平均下降6mmHg(P<0.05),实验组舒张压管理后3个月平均下降3.9mmHg (P<0.05),管理后6月平均下降5.3mmHg(P<0.05),血压达标率由管理前的47.5%增加至3个月的55%(P<0.05)和6个月的57.5%(P<0.05);对照组收缩压管理后3个月平均下降0.97mmHg(P<0.05),管理后6个月平均下降2m mHg (P<0.05),对照组舒张压管理后3个月平均下降1mmHg (P<0.05),管理后6个月平均下降1.8mmHg (P<0.05),血压达标率管理前后无显着性差异(P>0.05)。实验组血脂达标率由管理前的30%增加至管理后3个月的40% (P<0.05)和管理后6个月的42.5 % (P<0.05);对照组血脂达标率较管理前无显着性差异(P>0.05)。实验组月平均费用总额管理后4-6月较管理后1-3月下降(P<0.05);对照组无显着性差异(P>0.05)。2、组间结果对照:实验组管理后3个月、6个月糖尿病知识、抑郁情况、饮食运动行为、糖化血红蛋白达标率、体重指数、血压达标率、血脂改善优于对照组,有显着性差异(P<0.05);管理后1-3月实验组与对照组糖尿病平均费用总额无显着性差异(P>0.05)。3、影响因素分析:文化程度与知识得分呈正相关,文化程度越高,知识水平越高,初中及高中以下与大专以上文化层次间比较知识总分有显着性差异(P<0.05);病程与知识得分呈正相关,病程越长,知识得分越高,有显着性差异(P<0.05);其余自变量与健康知识得分无关(P>0.05)。糖尿病患者的性别、并发症、知识得分、糖尿病病程与抑郁情况有关(P<0.05);其余自变量与抑郁情况无关(P>0.05)。结论:自行设计的糖尿病医院健康管理方式在提高糖尿病知识,改善抑郁状况、饮食运动状况及糖尿病控制方面优于传统管理方式,还能减少糖尿病治疗费用。
赵红光[5]2007年在《低剂量电离辐射对糖尿病雄性大鼠睾丸损伤的保护作用及其机制》文中进行了进一步梳理近年来,随着糖尿病(diabetes mellitus, DM)发病率的升高及发病年龄的降低,其生殖系统损伤倍受关注。研究证实DM发病机制主要是高血糖所致的氧化损伤作用。高血糖通过许多机制(葡萄糖氧化、刺激多元醇等)促进活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生,损伤线粒体,导致细胞色素(cCyt c)的释放,并激活凋亡蛋白酶caspase-3等物质,使细胞发生凋亡。由其引发的氧化应激在糖尿病病理形成中起着关键的作用。在过去20年,对低剂量辐射(low-dose radiation,LDR)诱导的兴奋效应进行了广泛的研究。LDR可以刺激DNA、RNA和蛋白质的合成并增强DNA修复功能,增加细胞抗氧化能力,延长细胞生存时间,激活免疫功能。LDR可显着增加肝脏、脾脏、大脑和睾丸等组织中内源性抗氧化物的含量,如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱苷肽还原酶(GR)、过氧化氢酶(CAT)和硫氧还蛋白(Trx)等,这些抗氧化物可能通过增强DM机体的抗氧化能力从而抑制DM引起的氧化损伤作用,进而对DM机体起到保护性作用。本研究主要探讨了LDR对DM大鼠睾丸损伤的保护作用及其机制。实验结果表明,LDR尤其是25和50 mGy照射可显着增强8周及12周DM大鼠血清和睾丸组织中抗氧化酶类如SOD和CAT的活性,显着降低其血清及睾丸组织中MDA、NO、NOS及生精细胞中ROS的含量,即LDR在增强DM大鼠机体抗氧化能力的基础上抑制了自由基的表达从而减轻了氧化损伤作用。激素检测结果发现,LDR显着增加了DM大鼠血清睾丸酮(TS)、卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的表达含量,对DM大鼠内分泌功能起到了一定程度的调节作用;同时,LDR还降低了生精细胞线粒体中Ca2+的含量,维持了生精细胞线粒体膜电位及通透性,减少了Cyt c蛋白的漏出,降低了凋亡诱导蛋白如Fas、FasL、Bax和caspase-3的表达,增强了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,从而降低了DM大鼠生精细胞凋亡百分率。即LDR通过以上各因素的相互调节达到对DM大鼠生精细胞的保护作用。本研究为LDR的基础研究及临床应用提供了理论和实验依据。
佚名[6]2015年在《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》文中研究说明序千百年来医学不断探索,寻找治疗人类疾病的良方,探索的脚步从未停息。提高人们的生活质量,延长生命一直是医者的神圣使命。随着经济高速发展和工业化进程的加速,生活方式的改变和老龄化进程的加速,使我国糖尿病的患病率正呈快速上升的趋势,成为继心脑血管疾病、肿瘤之后另一个严重危害人民健康的重要慢性非传
佚名[7]2004年在《眼底病专题》文中认为S1-01脉络膜新生血管膜治疗新进展严密四川大学附属华西医院眼科S1-02年龄相关性黄斑变性发病机制的研究进展Shikun He(何世坤)Department of Pathology and Ophthalmology,Keek School of Medicine at the University of Southern California,Doheny Eye Institute,Los Angeles
陈艳芬[8]2009年在《黄芪散对糖尿病心肌病变的干预作用及其机制研究》文中进行了进一步梳理糖尿病是一种由多种原因引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱综合征,进而导致多系统、多脏器损害,是常见的慢性全身进行性内分泌代谢疾病。文献报道糖尿病致残率、死亡率仅次于肿瘤和心血管疾病,而且其中95%左右为2型糖尿病。糖尿病的根本危害在于其各种慢性并发症(心、脑、肾和血管),这些并发症不仅严重危害人类的生命和健康,而且其昂贵的医药费用还给患者带来沉重的经济负担,已成为当今世界范围的重大公共健康问题之一。因此,糖尿病的防治不是单纯的降糖问题,其关键问题是长期控制高血糖和高血脂等,预防和延缓并发症的发生,从而降低病死率。在各种并发症中,其中心脏病变是糖尿病最严重而突出的问题,因此,“从降糖治疗到全面防治心血管危险因素”被称为“2型糖尿病防治策略的革命”。糖尿病心肌病是糖尿病重要的慢性心脏并发症之一,是导致糖尿病晚期心功能衰竭和死亡的主要原因,其病理表现主要为心肌细胞肥大、凋亡和心肌间质纤维化等。糖尿病心肌病发病机制尚未完全明了,目前认为这些特征性的病理改变主要与心肌细胞的能量代谢障碍、氧化应激、细胞因子异常、胰岛素抵抗等多种因素有关。由于其病因复杂,其确切的病理机制尚未彻底阐明,临床治疗尚无特效药物,西药主要以对症治疗为主,疗效欠佳。中医治疗糖尿病的历史源远流长,尤其是在防治糖尿病并发症的整体调节上具有很大的优势,往往起到标本兼顾的治疗作用。因此,寻求安全而有效的中医药疗法对糖尿病及其并发症的治疗有着重要的社会意义和经济意义。糖尿病在中医属于“消渴”范畴,综合历代医家对消渴病的病因病机和辨证论治的论述发现,气阴不足,燥热内盛是消渴病的主要病机。糖尿病心肌病则属于“消渴”“心悸”“胸痹”“胸痛”“消渴病心病”范畴,本病主要由消渴病日久迁延所致,现代医家认为阴虚燥热是本病基本病机,为标;正气不足、心脾两虚是其病机的关键,为本。为此提出益气养阴为基本治疗原则,本研究所用的方剂就是基于这种治疗原则建立的。古方黄芪散方源自北宋《圣济总录》,全方由葛根、黄芪、桑白皮叁味药组成。葛根生津止渴,升脾中清阳,输津液以溉五脏而滋阴清热,为方中君药;黄芪益气健脾,取其气复津还之意,用为臣药,君臣相配,既可益脾气,又可滋脾阴,清中焦之热而生津止渴以治中消之症;佐以桑白皮甘寒泻肺中伏火,滋阴润燥以疗上消之症,兼调下消,且其甘寒之性以制黄芪其气稍热之性。叁药相伍,共奏益气健脾,滋阴清热,生津止渴,叁消并治,标本兼顾之效。临床观察和文献研究发现叁药单用或与它药联合配伍应用对糖尿病及并发症均有良好疗效,但关于整方的实验研究几近空白。前期我们通过系列小鼠实验考证了黄芪散的降血糖药效:分别采用链脲佐菌素糖尿病模型、肾上腺素高血糖模型研究黄芪散对病理状态下高血糖和糖耐量的影响;采用正常小鼠研究黄芪散对正常状态下血糖和糖耐量的影响。实验结果表明,黄芪散能明显降低糖尿病小鼠的空腹血糖和改善糖耐量;对肾上腺素性高血糖小鼠体现一定的降血糖作用;黄芪散连续给药3周对正常小鼠空腹血糖和糖耐量没有明显的影响。在这种基础上,我们通过复合因素建立2型糖尿病实验动物模型,观察一定周期内出现的心肌病变,研究黄芪散对糖尿病心肌病变的干预作用及其保护机制。目的系统研究古方黄芪散对糖尿病及其心肌病变的防治作用及其机理,利用现代科学技术阐释传统中医药的治疗机理,同时为古方的临床应用和糖尿病新药开发提供实验依掘。方法采用高脂喂养+链脲佐菌素的方法建立具备胰岛素抵抗特征的2型糖尿病大鼠模型,在此基础上观察糖尿病大鼠的心肌病变及药物的干预作用。同时,实验还比较了不同病程的2型糖尿病大鼠心肌病变差异。黄芪散的干预作用及其机制研究:大鼠高脂饲料喂养4周继而腹腔注射链脲佐菌素,选择链脲佐菌素成模后大鼠随机分为五组,糖尿病心肌病变模型组和黄芪散高、中、低治疗组、罗格列酮阳性对照组。另设正常对照组平行观察。除正常对照组和模型对照组外,各组大鼠分别予以不同药物干预治疗8周,同时维持高脂饲料造模至实验结束。实验中,定期记录大鼠的体重、进食量、饮水量、尿量等一般体征,检测大鼠空腹血糖、餐后血糖和葡萄糖耐量。实验全部结束后处死大鼠,采血分离血清,采用生化法检测大鼠空腹血糖、糖化血清蛋白、血脂常规、游离脂肪酸等指标,采用放射免疫方法测定空腹胰岛素、肿瘤坏死因子(TNF-α)等指标;取部分心肌组织制备组织匀浆液,测定心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、心肌羟脯氨酸的含量变化;对各组大鼠心脏进行HE、MASSON染色,观察糖尿病大鼠心肌组织的病理改变;应用透射电镜观察心肌组织的超微结构改变;应用原位术端标记法(TUNEL)观察心肌细胞凋亡情况;采用RT-PCR方法检测大鼠心肌组织葡萄糖转运蛋白4(GLU-T4)、核转录因子(NF-κB)、转化生长因子-β1(TGF-β1)及其信号蛋白SAMD3的mRNA表达情况;采用免疫组织化学方法观察TGF-β1和SAMD3蛋白在心肌组织的表达情况。结果1.高脂喂养+链脲佐菌素方法可以建立2型糖尿病大鼠心肌病变模型:首先,该模型具有多饮、多食、多尿、肥胖、胰岛素抵抗以及糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱等特征,与临床上2型糖尿病患者的特征比较接近;成模8周后可出现典型糖尿病心肌病变:心肌细胞肥大、变性、凋亡、间质胶原纤维增生,心肌细胞超微结构损伤性变化(肌原纤维排列紊乱,线粒体明显增多,线粒体嵴断裂、溶解,细胞核核膜不完整,异染色质凝聚等)。随着时间的延长,心肌纤维化和凋亡现象加重,成模12周以后大鼠心肌出现大片胶原纤维增生,心肌明显纤维化病变。两个病程的模型组大鼠在体重、血糖、血脂、胰岛素方面的变化没有明显区别,都高于正常组。2.在糖代谢方面,与模型组相比,黄芪散高、中剂量均可降低糖尿病大鼠的空腹血糖、糖化血清蛋白(P<0.05),改善葡萄糖耐量,黄芪散高剂量具有显着降低空腹胰岛素以及改善胰岛素抵抗的作用(P<0.01),黄芪散中剂量也具有明显改善胰岛素抵抗的作用(P<0.01)。在脂代谢方面,黄芪散各剂量均可显着降低模型大鼠的血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平,降低游离脂肪酸(P<0.01～P<0.05);黄芪散高、中剂量还可显着降低大鼠的甘油叁酯水平(P<0.05),黄芪散中剂量明显升高大鼠的高密度脂蛋白水平(P<0.05);而且在血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平,游离脂肪酸的改善方面,作用要略优于罗格列酮组。此外,黄芪散各剂量还可明显减少肥胖的2型糖尿病大鼠体重的增加(P<0.01～P<0.05),减少糖尿病大鼠的饮水量和进食量,明显减少24h尿量(P<0.01～P<0.05),这些都有利于糖尿病临床症状的改善。进一步对与心肌细胞糖代谢相关的关键葡萄糖转运蛋白GLU-T4表达的研究结果发现,与模型组相比,黄芪散高剂量能明显抑制糖尿病大鼠心肌GLU-T4 mRNA表达下降(P<0.05),提示黄芪散可能通过调节GLU-T4改善心肌细胞的能量代谢从而防止心肌病变。3.黄芪散可以防止或延缓糖尿病大鼠心肌的形态学病理改变:黄芪散各剂量可以不同程度防止大鼠心肌出现心肌细胞排列紊乱,疏松,心肌细胞肥大、变性,细胞核固缩、裂解,成纤维细胞增生,胶原纤维增生的病理变化。用药后大部分大鼠心肌细胞基本排列整齐,部分病变区有心肌细胞肥大、变性。黄芪散高、中剂量可明显防止大鼠心肌的超微结构改变:高、中剂量组肌原纤维排列基本整齐,线粒体和细胞核形态基本正常,糖原颗粒存在状况与正常组相似。黄芪散高、中剂量还可明显降低心肌细胞凋亡指数(P<0.01～P<0.05),提示黄芪散可以干扰心肌细胞凋亡程序。4.黄芪散可以抑制氧化应激-炎症反应:糖尿病心肌病变模型组大鼠心肌SOD、GSH-Px活性均显着低于正常组(P<0.01),脂质过氧化产物MDA含量则显着高于正常组(P<0.01)。黄芪散高、中剂量组大鼠心肌SOD、GSH-P_X活性显着高于模型组(P<0.01～P<0.05),MDA含量显着低于模型组(P<0.05),提示黄芪散能提高大鼠心肌的抗氧化能力,减轻氧化应激反应。过激的氧化应激反应可以进一步激活NF-κB,启动或加重炎症反应。研究结果发现,糖尿病心肌病变模型组大鼠NF-κB和TNF-α表达增强,而黄芪散高、中剂量能抑制NF-κB和TNF-α的过度表达,从而抑制心肌和全身的炎症反应。5.黄芪散可以通过调控TGF-β1/SMAD3通路显着抑制心肌纤维化病变:糖尿病心肌病变大鼠心脏指数增加(P<0.01),MASSON图像分析发现心肌间质胶原纤维增生(P<0.01),生化检测也证实心肌组织羟脯氨酸含量增加(P<0.05),提示糖尿病大鼠存在心肌纤维化从而导致心肌肥厚病变。研究发现,模型组大鼠TGF-β1及其信号蛋白SMAD3的mRNA和蛋白表达均明显增强(P<0.01)。而黄芪散各剂量具有不同程度抗心肌纤维化的作用,可明显降低心脏指数,减少心肌羟脯氨酸含量,抑制胶原纤维增生从而抑制心肌肥厚病变,并显着抑制大鼠心肌TGF-β1/SMAD3 mRNA和蛋白的强表达,提示黄芪散抑制心肌纤维化的作用可能主要是与抑制TGF-β1/SMAD3信号通路有关。结论糖尿病心肌病的发生发展存在高血糖/氧化应激/NF-κB/TGFβ1信号传导途径,表现为糖尿病由于持续的高血糖和脂肪、蛋白质代谢紊乱以及胰岛素抵抗,导致心肌细胞能量代谢障碍,引起心肌细胞结构与功能受损,氧化应激反应逐渐加重,可以激活NF-κB,启动下游基因的转录,诱导全身性和心血管反应加重心肌细胞的损伤,进一步可促使TGF-β1/SMADs通路活化。上述各种因素最终可导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死、间质胶原纤维增生,并发展成为糖尿病心肌间质纤维化,即糖尿病性心肌特征性病变。本研究结果证明,以益气养阴为主要治则的古方黄芪散能有效防治糖尿病心肌病变,作用与干扰高血糖/氧化应激/NF-κB/TGF-β1信号传导途径有关,具体表现为减少尿量、饮食量、进水量,以及改善胰岛素抵抗、降低血糖和改善糖耐量、调节血脂、上调GLUT-4 mRNA表达,改善心肌能量代谢;增强心脏抗氧化能力,抑制NF-κB和TNF-α的表达,减轻心脏和全身炎症反应;降低TGF-β1和SMAD3 mRNA及蛋白表达等多方面的作用,从而整体调节和防治糖尿病及其心肌病变。
杜智敏[9]2007年在《微环境对心血管系统疾病发生的影响机制研究》文中研究表明探讨微环境改变对心血管系统疾病的影响,确定在高糖环境下O_2~(●-)的生成部位;研究O_2~(●-)对Kv通道功能的影响;揭示微环境改变(缺血、缺氧、pH值改变)及外界物质对心肌细胞I_(to)的作用机制。应用化学毒物STZ建立稳定糖尿病动物模型和的组织细胞培养模型;采用荧光成像技术、免疫组织化学技术确定在糖尿病微环境下大鼠冠状小动脉O_2~(●-)生成部位;用离体小动脉灌流技术研究在高糖环境下冠状小动脉血管壁的舒缩功能及异丙肾上腺素、福斯克林和4-AP对小冠状动脉的影响;应用膜片钳技术研究在高糖环境下血管平滑肌细胞Kv通道功能的变化,结合Western-blot技术,研究高糖环境对Kv通道的影响;确立O_2~(●-)与Kv通道的关系;应用电生理技术研究犬心肌细胞跨膜离子流I_(to)在微环境改变时的变化及各种外界物质如乌头碱、哇巴因等对I_(to)的影响,寻找调节微环境并使之保持稳态的物质。本文证实化学毒物STZ可致大鼠高血糖,动物体重为191～220g,日照8h大鼠成模率高,为87.5%;糖尿病环境大鼠冠状小动脉内皮组织、外膜组织和平滑肌组织O_2~(●-)生成量均增加;高糖环境培养大鼠冠状小动脉24h仅内皮组织O_2~(●-)生成量增加;单纯在高糖环境培养的冠状小动脉平滑肌细胞O_2~(●-)生成量不增加。说明在短期高糖环境下O_2~(●-)只生成于内皮组织。高糖环境抑制了Kv开放,降低了Kv1.2和Kv1.5通道的蛋白表达,导致细胞膜去极化介导的血管舒张减弱,其作用与K+浓度、KATP通道、Ca2+通道及去内皮的环境无关,是由抑制cAMP信号系统引起的。氧自由基清除剂可明显改善糖尿病环境大鼠小冠状动脉的收缩功能,对冠状动脉血管平滑肌收缩与舒张有重要调节作用。心肌微环境改变对I_(to)的影响与心肌缺血、心律失常、心功不全有密切关系。在单细胞水平应用心脏毒素乌头碱和哇巴因可致心脏微环境改变,引起I_(to)的变化。化学物质RP58866和RP62719在较低浓度(1、10 mol·L-1)对I_(to)有明显的影响,其效价高于已知的同类化学物质,证明I_(to)的过度抑制可能是心脏保护剂致心律失常作用的一个因素。心脏保护剂青蒿素、环维黄杨星D及冬虫夏草水提液等对心室肌细胞I_(to)有影响,但作用较弱,说明在心脏微环境发生改变时这些保护剂有调节心室肌细胞I_(to)电流的作用。苦参碱对I_(to)无明显影响,但对心脏毒素乌头碱诱发的I_(to)改变确有干预作用,是一个有前途的调节微环境并使之保持稳态的物质。因此一个理想的微环境调节剂应该对氧自由基有清除作用、对Kv有调控作用、不应过度抑制或过度增加I_(to)。
吴小兰[10]2008年在《青刺果总黄酮的提取工艺及其对糖尿病小鼠降血糖效应的研究》文中指出糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一种严重危害人民健康的慢性疾病,以高血糖代谢为特征,持续高血糖带来氧化应激增加,引起各种慢性并发症。已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的重大流行病之一。因此寻找治疗糖尿病新药,特别是寻找对糖尿病引起的并发症有显着疗效的天然药物,已成为防治糖尿病的当务之急。其中,天然黄酮类化合物独特的药理方式和良好的疗效,已成为降血糖新药开发和研究的热点之一。青刺果(Prinsepia Utilis Royle)为蔷薇科扁核木属植物总花扁核的果实,文献报道青刺果油具有辅助降血脂和降血糖作用,而未见青刺果中黄酮成分的降血糖作用报道。为了给防治糖尿病寻找新的黄酮资源,本研究对青刺果总黄酮(Total flavonoids from Prinsepia utilis Royle,FPR)的提取工艺、定性鉴定和含量测定方法进行了探讨,以便得到青刺果总黄酮最佳的提取工艺;为了探讨其降血糖作用,进行了动物降血糖试验,观察了其对糖尿病小鼠的血糖(Blood Glucose,GLU)、总胆固醇(Total Cholesterol,TC);甘油叁酯(triglyceride,TG);极低密度脂蛋白(Very Low DensityLipoprotein Vholesterol,VLDL-C),谷丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase,ALT),天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase,AST)和尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)等指标的影响;通过观察其对糖尿病小鼠心、肝、肺、肾脏器组织的保护作用,初步探讨了其对糖尿病所致并发症的疗效。主要研究结果如下:1.研究青刺果总黄酮的提取工艺和含量。本研究运用有机溶剂萃取法、碱溶酸沉法及结晶法探讨了青刺果总黄酮的提取工艺,并以芦丁为对照品,采用颜色反应和薄层层析对青刺果总黄酮进行理化鉴别,用紫外分光光度法测定含量。结果表明与有机溶剂萃取法、碱溶酸沉法比较,以结晶法制备青刺果总黄酮效果较好,总黄酮含量为33.6%。2.本试验采取腹腔注射四氧嘧啶-Alloxan,ALX(200 mg/kg)建立糖尿病小鼠模型,造模成功后,将糖尿病模型小鼠随机分为:模型对照组(Diabetes mellitus group,DM)组(不治疗组),阿卡波糖治疗组(Acarbose group,AR)组(20 mg/kg)(阳性药物治疗组),青刺果总黄酮治疗组(Total flavonoids from Prinsepia utilis Royle group,FPR)组(300 mg/kg),同时另设一个正常组(Normal control group,NC组),治疗组每天灌胃给药一次,模型对照组和正常组每天灌胃生理盐水一次。于试验后第2周和第4周末空腹采血测GLU,TC,TG,VLDL-C,ALT,AST和BUN等指标。结果表明:与模型对照组相比:青刺果总黄酮能极显着降低GLU,TG和AST水平(P＜0.01),能显着降低VLDL-C,ALT和BUN水平(P＜0.05)。3.为探讨青刺果总黄酮对糖尿病小鼠所致并发症的疗效,本研究于试验的第2周和4周末,处死部分小鼠,取心、肝、肺、肾,部分组织用于制作石蜡切片,HE(Hematoxylin and Eosin)或Gomori或PAS(Periodic acid Schiff)染色,光镜观察其变化;4周末的部分肾组织用于制作超薄切片,电镜观察其变化。结果如下:与模型对照组相比,青刺果总黄酮治疗组各器官的病理变化都相对较轻,具体表现为:光镜下,心肌纤维纵横纹较清楚,心肌纤维嗜酸性变减轻;肝脏指数显着降低,肝细胞索状结构清楚,肝细胞呈轻微的颗粒变性;肺泡腔增大,肺泡壁基本恢复正常,肺间质、支气管周围有少量的网状纤维和胶原纤维,肺出血得到缓解;肾脏指数极显着降低(P＜0.01),肾小球体积较小,系膜细胞相对减少,肾小球基底膜无明显增厚,间质少量炎性细胞浸润,肾小管上皮细胞基本恢复正常,肾小管内糖原沉积减少,肾小管间质网状纤维和胶原纤维含量减少。电镜下,肾小管上皮细胞线粒体基本恢复正常,足细胞突起排列整齐。由此可见,青刺果总黄酮能减轻糖尿病小鼠心肌、肝脏、肺脏和肾脏的病理变化,对糖尿病小鼠心、肝、肺、肾具有保护作用。
参考文献：
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[8]. 黄芪散对糖尿病心肌病变的干预作用及其机制研究[D]. 陈艳芬. 广州中医药大学. 2009
[9]. 微环境对心血管系统疾病发生的影响机制研究[D]. 杜智敏. 哈尔滨工业大学. 2007
[10]. 青刺果总黄酮的提取工艺及其对糖尿病小鼠降血糖效应的研究[D]. 吴小兰. 四川农业大学. 2008
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