（贵阳市药品不良反应监测中心贵州贵阳550003）
【摘要】鱼精蛋白是从雄性大马哈鱼等其他鱼类生殖细胞中提取出来的低分子量蛋白质，分子量4500道尔顿（约4.5×103U），精氨酸占67%，呈强碱性，是一种多聚阳离子多肽，其半衰期约30～60分钟。它在体内可与强酸性的肝素结合，形成稳定的复合物，从而使肝素失去抗凝能力。目前，体外循环（CPB）手术中抗凝使用肝素较为普遍，手术后需要常规使用鱼精蛋白中和肝素，恢复凝血机制。鱼精蛋白过敏反应是罕见的，其不良发生率为0.06%～10.6%[1]，然而出现中重度不良反应症状时死亡率却很高，中重度反应者死亡率为20%（1/5）[2]或50%（5/10）[3]。本文将依次对肝素、鱼精蛋白的使用和不良反应防治方面进行分析，希望能为临床安全合理用药提供参考。
【关键词】鱼精蛋白；注射液；患者不良反应
【中图分类号】R392.8【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2019）24-0241-02
病例：患者，女，17岁，体重45kg，身高160cm，因先天性心脏病入院行手术治疗，术前完善相关检查后，于2017年12月25日13:54予患者肝素钠注射液（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，批号：51706101）18000单位中心静脉（颈内静脉）静推约2分钟内，全身肝素化后进行升主动脉、上下腔静脉分别插管，常规建立体外循环。14:00行房间隔缺损修补术，手术顺利，辅助循环后血压达114/55mmHg，顺利停机。在体外循环后为恢复正常凝血功能，15:24予硫酸鱼精蛋白注射液（北京悦康凯悦制药有限公司，批号：09160602）300mg:30ml+0.9%氯化钠注射液20ml中心静脉（颈内静脉）推注中和肝素，推注约6分钟后即15:30，患者血压由114/55mmHg明显下降至75/40mmHg，肺动脉压力明显升高至80mmHg，考虑为药物引起，立即停止推注（此时已推注约27ml），予肾上腺素、地塞米松等药物处理后血压可恢复至100/60mmHg，肺动脉张力缓解，心率90～100次/分，律齐，拔除主动脉插管，之后逐渐出现气道压升高，肺动脉张力升高，中心静脉压升高，大量粉红色泡沫痰，动脉血压下降，考虑顽固性鱼精蛋白过敏反应，予吸痰、抗过敏、升压等处理，效果不佳，18:27再次全身肝素化后建立体外循环并循超滤辅助治疗2小时35分钟仍无效，经6小时40分钟抢救无效于22:30宣布死亡。
术前予肝素钠注射液按400U/kg（患者体重45kg），总量18000U从中心静脉（颈内静脉）推注给药行全身肝素化。该肝素钠注射液说明书中“用法用量”示“静脉注射：首次5000～10000单位，之后，或按体重每4小时100单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用”。可见该患者所用首次剂量18000U远大于说明书中的最大剂量10000U。经查阅相关文献，我们发现CPB手术中为达到抗凝效果，超说明书用量使用肝素钠注射液可能是普遍现象。由钦军、李立环主编，人民卫生出版社出版的《临床心血管麻醉实践》一书中，明确指出体外循环前肝素化首次量通常为400U/kg，使ACT值至少达480s以上[4]。美国胸外科医生学会（STS）、心血管麻醉医师协会（SCA）、美国体外循环技术协会（AMSECT）联合发布的CPB中抗凝治疗的临床实践指南中，建议基于体重推算普通肝素的推注剂量对于现实充分抗凝是合理的，但是由于肝素的个体反应是异质的，并且需要再CPB开始之前进行抗凝的治疗功能测试，而这与使用的推注剂量无关[5]。此外，在美国国立医学图书馆网站，查询到法玛西亚普强公司生产的肝素钠注射液说明书，在用法用量中明确列出心脏和血管的手术中肝素的使用剂量[6]：接受全身灌注进行心内直视手术的患者应接受每千克体重至少150单位肝素钠的初始剂量。通常，每公斤300单位的剂量用于持续时间少于60分钟，每公斤400单位的剂量用于持续时间超过60分钟。因此，我们认为国内肝素钠注射液说明书对体外循环临床操作的指导性并不强，说明书严重滞后于临床实践。我们建议国内肝素钠注射液的生产企业，能基于临床实验数据和参考国外指南、说明书，国内专著、专家共识等，及时修订说明书内容，在“用法用量”项可以将不同用药情况加以区分，可以将普通的抗凝和体外循环的全身肝素化使用进行分开说明，这样不仅使说明书真正能对临床用药起指导作用，而且还能让手术医生摆脱长期处于超说明书使用的尴尬的境地。
该病例硫酸鱼精蛋白的单次用量为300mg，但实际从开始用药到不良反应发生即停止用药，共6分钟时间内静推约165mg的量来说，给药剂量和速度都超过说明书的范围，说明书所示“静注：用量与最后1次肝素使用量相当（1mg硫酸鱼精蛋白可中和100单位肝素）”，“缓慢静注,一般以每分钟0.5ml的速度静注，在10分钟内注入量以不超过50mg为度”。临床实际中鱼精蛋白注射液的使用，是根据肝素的用量、ACT及患者的体重综合考虑，但又有文献报道鱼精蛋白不良反应与给药剂量和给药速度密切相关。江腊梅等报道[8]，47例鱼精蛋白致严重低血压不良反应中，有33例患者给药剂量都超过100mg，发生不良反应可能与给药剂量有关。都兴东等报道[9]，静脉注射鱼精蛋白时，应特别强调缓慢给药，一般在10min以上，可减轻副作用，防止血压下降。有实验表明[7]，游离鱼精蛋白明显减弱心肌细胞β肾上腺素能反应性，其负性肌力效应与剂量有关，而肝素—鱼精蛋白复合物并不影响心肌收缩力，只有减少血中游离鱼精蛋白浓度能减轻毒性反应，所以用适量而又较少的鱼精蛋白中和肝素是预防毒性反应发生的关键。
鱼精蛋白不良反应主要分为三种类型：（1）低血压型：表现为血压轻至中度下降，快速输注鱼精蛋白时最容易出现；（2）过敏反应/类过敏反应型：表现为皮肤、黏膜和内脏水肿，支气管痉挛，外周血管阻力和血压降低；（3）严重肺血管收缩型：表现为血压严重下降、右心室膨胀、肺动脉高压、呼吸道阻力增加、支气管痉挛或气管内溢出大量红色泡沫痰。亦有学者将第3型细分为灾难性肺动脉高压型和延迟性非心源性肺水肿型，但以上3种不同类型的不良反应在临床上呈交叉出现，无法截然分开，以上分型共同的临床表现均为血压下降。本病例符合鱼精蛋白不良反应类型的第3型。该类型临床较少见，约占3%，多发生在肺血流动力学异常的病人，一旦发生常导致严重后果甚至死亡。其发生机制可能是鱼精蛋白肝素复合体激活补体系统，引起白细胞和血小板活化、肺内聚集释放出溶酶体酶和氧自由基使细胞膜发生脂质过氧化，并激活花生四烯酸代谢，血栓素A2大量生成，共同致肺血管及支气管发生强烈收缩。
结束语：对于鱼精蛋白不良反应的防治，最为关键的是一旦出现重度不良反应症状时，应立即重新建立体外循环进行辅助转流，不仅可以迅速稳定血流动力学状况，改善重要脏器的血液灌注不足导致的缺氧状态，而且可以减少循环中游离鱼精蛋白，从而减轻游离鱼精蛋白对心肌细胞的毒性作用。以本病例而言，患者出现不良反应时及时给予肾上腺素、地塞米松等药物处理后，患者血压有所恢复，肺动脉张力缓解，但过后逐渐恶化，此时只是再次给予抗过敏、升压等处理，未立即再次建立体外循，可能错过了最佳抢救时机。所以在使用鱼精蛋白时，应严密监测血压、CVP、气道压力、肺动脉压、心率及心脏外观等变化，一旦出现异常，应考虑鱼精蛋白的不良反应，迅速做出判断并及时给予对症处理。另有研究提示针对鱼精蛋白的灾难性心血管反应可能由一氧化氮/环磷酸鸟苷决定的和内皮介导的，这表明亚甲蓝可能是这种情况下的治疗选择，但缺乏干预的证据[10]。鱼精蛋白的不良反应只能通过完全不使用鱼精蛋白才能避免，现有研究当患者因各种原因无法再使用鱼精蛋白时，重组PF4可作为肝素的拮抗剂在体外动物研究和少量病例报告中使用[11]，另有研究用直接凝血酶抑制剂比伐卢定进行抗凝治疗似乎比肝素和鱼精蛋白组合更安全有效，即使它可能会增加出血过多的风险[12]。此外，加强对手术医护人员不良反应相关知识培训,使其充分认识鱼精蛋白不良反应的临床表现和发生特点，这将对预防和治疗不良反应起到关键作用。
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