王继旺[1]2004年在《吸烟与胰岛素抵抗的关系及其分子机制研究》文中提出目的：探讨吸烟与代谢综合征的关系。方法：应用整体抽样横断面调查方法，完成重庆地区3717例自然人群问卷调查及口服75g葡萄糖耐量试验，检测空腹血糖及餐后2小时血糖、血脂、血浆胰岛素，测量血压、腰围、体重、身高。结果：①887例正常人中，吸烟组体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、体重、腰围、甘油叁酯（TG）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）高于非吸烟组，高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）低于非吸烟组。②3379例资料完整自然人群按年龄分层后，40岁以下人群吸烟组糖尿病（DM）、糖耐量减低(IGT)、空腹血糖减损(IFG)、高血压、血脂紊乱、超重／肥胖及中心性肥胖的患病率高于非吸烟组。40岁至60岁年龄层吸烟组超重／肥胖及中心性肥胖、高TG、低HDL-C的患病率高于非吸烟组，60岁以上年龄层吸烟组代谢综合征患病率高于非吸烟组。结论：吸烟与代谢综合征有关，是其发生、发展的重要环境因素之一。
汪秋实[2]2017年在《吸烟与糖尿病的关系及相关机制研究》文中研究指明糖尿病是一种较为复杂的慢性内分泌代谢性疾病,主要特征为持续的高血糖状态。糖尿病病因目前未完全阐明,其发生与自身免疫、遗传、行为生活方式和环境等因素相关。糖尿病的发生涉及多个系统和器官的众多生理过程,主要包括胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷和/或外周组织(如骨骼肌和脂肪组织)对胰岛素敏感性降低。2010年,一项覆盖全国的调查显示,我国糖尿病的患病率为11.6%,据此估计我国糖尿病患者达1.13亿人之多。吸烟是糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤和慢性呼吸系统疾病四种主要慢性非传染性疾病的重要危险因素之一。我国吸烟人群庞大,最新监测表明成年吸烟者已有3.96亿人,吸烟在我国已经呈严峻的流行态势。吸烟与糖尿病关系之间的研究近年来一直为人们所关注,流行病学研究热度不减,机制研究乏善可陈。MAPKs信号通路是细胞外信号从细胞膜传递至胞浆、最后到胞核DNA的重要信号转导通路,它参与调控细胞增殖、生长、分化及死亡等众多生理过程。本文以以江苏省成人慢性病及其危险因素监测为基础,男性人群作为研究对象,调查吸烟与糖尿病的关系,并在细胞水平探讨香烟烟雾提取物对胰岛细胞的影响及MAPKs信号转导通路在其中的作用,进而揭示吸烟与糖尿病发生关系的部分分子机制。第一部分吸烟与糖尿病关系的流行病学研究研究目的:探讨吸烟与糖尿病的相关关系研究方法:以江苏省慢性非传染性疾病及危险因素监测地区的1047例成年男性为对象,采用单变量分析及多变量分析吸烟与糖尿病相关指标的关系,并在二元logistic回归模型中调整其它混淆因素,分析男性人群中吸烟与糖尿病之间的关系结果:男性人群中大量吸烟者的糖尿病患病率较高,每日吸烟≥ 20支吸烟人群糖尿病患病率为12.80%,包年数≥ 30的吸烟人群糖尿病患病率14.54%,均高于不吸烟者(P<0.05);0～15包年吸烟者中胰岛素抵抗指数HOME-IR(2.09vs 1.70,P=0.002)高于不吸烟者且差异有显着性意义,≥ 30包年吸烟者的胰岛素分泌指数HOME-β低于不吸烟者(53.71 vs 67.46,P=0.003),差异有显着性意义。未对年龄和BMI进行分层时,每日吸烟≥ 20支与糖尿病显着相关,调整后OR=1.730(95%CI:1.144-2.615,P=0.009),同时≥ 30包年也与糖尿病患病风险相关联,调整OR=1.738(95%CI:1.101-2.742,P=0.018)。对年龄和BMI进行分层后,年龄≥ 55岁组每日吸烟≥ 20支与糖尿病之间呈明显正相关,调整OR=1.891(95%CI:1.039-3.442,P=0.037),在年龄<55岁组每日吸烟0～20支与糖尿病患病呈负相关关系,调整OR=0.389(95%CI:0.155-0.976,P=0.044);BMI<25kg/m2组中,每日吸烟≥ 20支人群的糖尿病患病风险显着增加,调整OR=2.464(95%CI:1.290-4.707,P=0.006),而且在吸烟包年数≥ 30人群中糖尿病患病风险也显着增加,调整 OR=1.991(95%CI:1.003-3.951,P=0.049)。结论:男性大量吸烟与糖尿病患病相关性显着,分层分析后,年龄≥ 55岁人群和BMI<25kg/m2人群中大量吸烟与糖尿病患病显着相关。第二部分p38MAPK介导的香烟提取物所致胰岛细胞损伤目的:探讨香烟提取物对胰岛细胞增殖、凋亡及功能的影响及MAPKs信号通路相关蛋白的表达及在其中的作用。方法:(1)MIN6细胞经不同浓度的香烟提取物0 μg/mL(阴性对照组)、20 μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL处理24h,倒置显微镜下观察各浓度处理组MIN6细胞形态,采用CCK-8试剂盒检测香烟提取物对其细胞增殖的影响;(2)0μg/mL、20μg/mL、50μg/mL、100μag/mL 香烟提取物处理 MIN6 细胞 24h后,使用 Annexin V-FITC双染法在流式细胞仪下观察各浓度组香烟提取物对MIN6细胞凋亡的影响,同时用Western blots检测凋亡相关蛋白cleavd caspase-3及抗凋亡蛋白Bcl-2表达;分别采用ELISA法和Luminometer法检测香烟提取物对MIN6胰岛细胞胰岛素分泌和细胞内ATP水平的影响。(3)不同浓度(0、20、50、100 μg/mL)香烟提取物处理MIN6细胞24 h后,采用Western blots检测MAPKS信号通路蛋白及其磷酸化水平,应用p38MAPK和JNK选择性抑制剂后观察香烟提取物对MIN6细胞凋亡及胰岛分泌功能的影响。结果:(1)随着香烟提取物浓度的升高,胰岛MIN6细胞形态出现异常改变,高浓度香烟提取物处理下细胞拉长并呈现梭形样改变,镜下可见较多细胞碎片,伴有细胞增殖活力的下降,在100μg/mL及以上浓度时细胞活力显着低于对照组(P<0.05)。(2)香烟提取物导致胰岛MIN6细胞凋亡增加,抗凋亡蛋白Bcl-2表达下降,凋亡蛋白cleaved-caspase3表达升高,在50 μg/mL和100 μg/mL浓度下各蛋白表达与对照组相比均有显着差异(P<0.05);香烟提取物处理后,高糖刺激的胰岛素分泌和胞内ATP水平及PDX-1 mRNA表达也出现下降,且50 μg/mL及以上浓度组相比对照组有显着差异(P<0.05)。(3)MIN6细胞经香烟提取物处理后的,JNK和p38MAPK出现磷酸化激活,当浓度为50 μg/mL及以上时MIN6细胞p-JNK和p-p38MAPK表达水平与对照组相比均有显着升高(P<0.01)。经p38MAPK选择性抑制剂预处理后,香烟提取物诱导MIN6细胞的凋亡和胰岛素分泌下降被阻止。结论:香烟提取物导致胰岛β细胞凋亡和胰岛素分泌水平下降,经p38MAPK抑制剂处理后可被阻止,p38MAPK可能介导了香烟提取物诱导的胰岛β细胞损伤。
杨乾磊[3]2018年在《miR-191在香烟烟雾所致肝胰岛素抵抗中的作用及分子机制》文中研究说明糖尿病是我国乃至全世界重大的公共卫生问题,糖尿病是指由基因和环境因素引起的以葡萄糖稳态系统性破坏为特征的代谢性疾病。胰岛素抵抗是指对胰岛素敏感的组织和细胞(包括肝脏、肌肉和脂肪)对胰岛素的敏感性降低,胰岛素抵抗主要发生在二型糖尿病的早期阶段。有关吸烟增加糖尿病患病风险的报道较多,流行病学研究发现吸烟是胰岛素抵抗和糖尿病的独立危险因素,并具有剂量-效应关系,累计吸烟量越多,发生糖尿病的风险越高。目前,吸烟与胰岛素抵抗的关系较为明确,与不吸烟人群比较,吸烟者更易出现胰岛素抵抗。小鼠模型支持流行病学发现:香烟烟雾暴露可导致胰岛素抵抗的发生。近几年,mi RNA得到了广泛的研究,mi RNA能调控细胞周期和凋亡等多种生物学过程,大量的研究发现胰岛素抵抗的过程中也有mi RNA的参与,但具体分子机制需要进一步研究。所以我们研究了mi R-191在吸烟所致糖尿病以及胰岛素抵抗中的作用,为发现糖尿病以及胰岛素抵抗的新兴分子标志及治疗靶标和预防措施提供科学依据。第一部分mi R-191调控IRS-1在CSE所致肝细胞胰岛素抵抗中的作用目的探讨香烟烟雾抽提物(CSE)对肝L-02细胞mi R-191水平的影响及其在CSE所致肝L-02细胞胰岛素抵抗中的作用。方法本研究用人肝上皮L-02细胞进行研究,建立CSE所致肝L-02细胞胰岛素抵抗模型;试剂盒检测葡萄糖的摄取和细胞内糖原含量;Western blot检测细胞蛋白水平;q RT-PCR检测细胞mi R-191水平;Akt激动剂SC79处理L-02细胞检测相应的指标变化;荧光素酶报告基因验证mi R-191与IRS-1的3'-UTR区结合;应用瞬时转染技术探讨mi R-191调控IRS-1在CSE所致L-02细胞胰岛素抵抗中的作用。结果1、随着染毒剂量增加肝L-02细胞葡萄糖的摄取降低,细胞内糖原含量降低,细胞mi R-191水平升高,且均具有剂量-效应关系,从而说明CSE可引起肝细胞产生了胰岛素抵抗和mi R-191水平升高。2、CSE可引起肝L-02细胞p-IRS-1、IRS-1和p-Akt水平降低,具有一定的剂量-效应关系,从而说明CSE可阻滞肝细胞IRS-1和Akt激活。3、Akt激动剂SC79可逆转CSE降低肝细胞p-Akt水平及葡萄糖摄取和糖原合成能力,从而说明Akt参与了CSE所致肝L-02细胞胰岛素抵抗。4、下调mi R-191水平可逆转CSE所致肝L-02细胞葡萄糖摄取和糖原含量降低,从而说明mi R-191在CSE所致肝细胞胰岛素抵抗中具有重要作用。5、下调mi R-191水平可逆转CSE所致L-02细胞IRS-1和p-IRS-1以及p-Akt水平降低,从而说明mi R-191在CSE阻滞肝细胞IRS-1和Akt激活过程中具有重要作用。6、通过生物信息学网站(Target Scan)预测发现:mi R-191能与IRS-1的3'-UTR区特异性结合,并通过荧光素酶报告基因验证。7、下调mi R-191可逆转CSE所引起的肝细胞葡萄糖摄取和糖原含量、p-IRS-1、IRS-1和p-Akt水平降低。并且该效应能够被通过si RNA关闭IRS-1所逆转从而说明mi R-191通过IRS-1参与CSE所致肝细胞胰岛素抵抗。结论CSE能以剂量依赖的形式诱导L-02细胞中mi R-191高表达,从而靶向抑制IRS-1基因表达,使得经IRS-1调控的p-Akt水平降低,最终导致肝L-02细胞葡萄糖摄取和糖原含量降低,产生胰岛素抵抗。第二部分miR-191与吸烟所致糖尿病关系的人群研究目的探讨非吸烟人群和吸烟人群的一般特征、血脂、空腹血糖和糖化血红蛋白指标,糖尿病患者与非糖尿病人群吸烟情况,以及不同吸烟人群血糖水平和HOMA-β及HOMA-IR和血清中mi R-191水平。方法本课题的合作方-江苏省疾病预防控制中心建立了18—70岁不同程度吸烟及糖尿病人群队列,本次横断面研究选取1658人,收集流行病学数据,包括人口特征,病史,吸烟情况等;收集人体测量指标,血压和包括空腹血糖、糖化血红蛋白在内的糖尿病相关指标;q RT-PCR检测血中mi R-191水平。结果1、吸烟人群和非吸烟人群的平均BMI值、腰围、舒张压和收缩压均无显性差异,而吸烟者的平均年龄则显着高于非吸烟者的平均年龄,从而说明吸烟对BMI值、腰围、舒张压和收缩压无明显影响,而吸烟人群平均年龄高于非吸烟人群。2、吸烟人群和非吸烟人群的平均总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平无显着性差异,而吸烟者的平均甘油叁酯水平显着高于非吸烟者的平均甘油叁酯水平,从而说明吸烟对总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平无明显影响,而吸烟人群平均甘油叁酯高于非吸烟人群。3、吸烟者的空腹血糖水平显着高于非吸烟者;而且吸烟者的糖化血红蛋白水平显着高于非吸烟者,从而说明吸烟可引起血糖和糖化血红蛋白水平升高。4、糖尿病组患者平均每天吸烟量和吸烟包年数均显着高于非糖尿病组患者,从而说明吸烟可能与糖尿病发病有一定的关系。5、随着吸烟包年数的增加,吸烟人群的血糖水平和HOMA-IR升高,而HOMA-β指数则降低,从而说明随着吸烟量的增加,其引起机体葡萄糖代谢异常、胰腺β细胞功能减弱和胰岛素抵抗的危险性和严重程度也增加。6、随着吸烟量的增加,血清中mi R-191水平升高,并具有一定的剂量-效应关系,从而吸烟可引起血清mi R-191水平升高。结论糖尿病患者的每日吸烟水平及吸烟包年数均显着高于非糖尿病人群。随着吸烟的增加,出现葡萄糖代谢异常、胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能减弱的倾向,提示吸烟可增加患糖尿病风险。而且发现吸烟人群血清中mi R-191水平明显高于不吸烟人群。根据本研究结果,获得以下研究结论:1、CSE可引起肝细胞mi R-191高表达,从而靶向抑制IRS-1表达水平而抑制Akt信号通路激活,最终导致肝细胞葡萄糖摄取和糖原含量降低,产生胰岛素抵抗。2、人群流行病学研究发现,随着吸烟量的增加,机体葡萄糖代谢异常、胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能减弱的危害性和严重程度增加,提示吸烟可增加患糖尿病风险,其可能与人群血清中mi R-191水平有关。
肖显超[4]2015年在《肥胖相关性胰岛素抵抗研究：从流行病学到基因组学》文中认为研究背景：肥胖在全球呈蔓延趋势，是慢性非传染性疾病的重要危险因素，威胁人类的身心健康和生命。本地区肥胖和超重流行特点及危险因素等流行病学资料并不完善，对肥胖相关性胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱认识不足；另外，如何选择有效的早期筛查肥胖和胰岛素抵抗的简便方法尚有争议。胰岛素抵抗是多种肥胖相关性疾病的共同病理生理基础，然而其发生的分子机制尚不完全明确。研究目的：明确本地区肥胖流行现状及其相关危险因素；了解肥胖与糖脂代谢紊乱、心血管疾病等疾病的相关性和发生风险；分析肥胖与胰岛素抵抗的相关性；评价不同体脂测量指标筛查肥胖及其相关疾病的价值；明确本地区中老年人近年来糖尿病发病率及其相关危险因素；评价不同胰岛素抵抗指标预测糖尿病发生的价值；通过基因组学的研究方法筛选脂肪组织胰岛素抵抗的差异表达基因，进而探讨脂肪组织胰岛素抵抗发生的可能机制及胰岛素抵抗发生过程中糖脂代谢紊乱特点。方法：第一部分为横断面调查研究，随机抽取长春市10080名40岁以上成人，进行问卷调查、体格检查和实验室检查，且每位调查对象均要进行口服葡萄糖耐量试验；借助Epidata和Office软件对数据进行整理，通过PASW统计软件进行数据分析；计算肥胖和超重患病率，进行肥胖危险因素的Logistic多元回归分析，计算肥胖体质指标与糖脂代谢指标的偏相关系数r，绘制各个体质指标筛查ROC曲线，计算ROC曲线下面积；第二部分为前瞻性队列研究，从第一部分非糖尿病患者中随机抽取2500人进行随访，计算糖尿病发病率，绘制不同胰岛素抵抗指标预测糖尿病发生的ROC曲线，计算ROC曲线下面积；第叁部分为基因组学研究，从Gene Expression Omnibus（GEO）数据库中下载芯片数据，利用frozen robust multiarray analysis（fRMA）算法进行数据背景校正、标准化和汇总，通过芯片数据显着性分析（SAM）方法筛选出胰岛素抵抗与胰岛素敏感组的差异表达基因，假阳性错误率（FDR）控制在0.05水平，在Genecards数据库中确定差异表达基因的生物学意义，继而探讨胰岛素抵抗发生的可能分子机制。在各部分研究中，假设检验显着性标准α均取0.05，p<0.05表示差异有统计学意义。结果：第一部分横断面研究实际完成调查9571人，超重者占43.20%，肥胖者占18.83%；男性超重和肥胖人群发生胰岛素抵抗分别占40.9%和64.9%；女性超重和肥胖人群发生胰岛素抵抗分别占49.4%和73.2%；男性和女性BMI与HOMA-IR的偏相关系数r分别为0.378和0.313；男性BMI筛查胰岛素抵抗的ROC曲线下面积为0.752，女性BMI筛查胰岛素抵抗的ROC曲线下面积为0.725。第二部分实际完成随访2297人，共随访6730人年，共发生糖尿病191例，糖尿病发病率为2.83人/百人年；胰岛素抵抗者发生糖尿病的风险约为非胰岛素抵抗者的2.2倍，超重和肥胖人群约是正常体重人群的1.7和2.3倍，血清甘油叁酯边缘升高和高甘油叁酯血症人群约是正常甘油叁酯血症人群的1.2和2.0倍，血清高密度脂蛋白胆固醇降低人群约是非高密度脂蛋白胆固醇降低人群的1.7倍；HOMA-IR，TG/HDL-C，BMI和空腹胰岛素预测糖尿病发生的ROC曲线下面积分别为0.616，0.602，0.599，和0.576。第叁部分共纳入2项研究，共49例基因芯片数据标本，筛选出差异表达基因386个，上调表达330个，差异较显着的有IL1RN，PLA2G7和MMP9，与慢性炎症反应密切相关；下调表达56个，差异较显着的有SLC27A2，AGPAT9和ACACB，与脂肪合成密切相关。结论：长春市中老年人群是肥胖和超重的高发人群；胰岛素抵抗与肥胖关系密切。BMI是中老年男性人群筛查肥胖的最佳指标，而腰围和腰围身高比则是中老年女性的最佳筛查指标。长春市40岁以上成人糖尿病发病率高于其他地区研究结果；但糖尿病前期人群糖尿病发病率较低于其他地区研究结果。BMI可作为胰岛素抵抗的初筛指标，而TG/HDL-C可以作为联合HOMA-IR来评价肥胖人群的胰岛素抵抗程度并预测2型糖尿病的发生风险的另一指标。脂肪组织胰岛素抵抗发生与脂肪细胞炎症反应有关，炎症细胞浸润及炎症因子释放增加抑制脂肪细胞内胰岛素信号通路。脂肪组织胰岛素抵抗发生时，脂肪代谢紊乱是最主要的代谢异常表现，脂肪细胞内参与脂肪合成的相关酶系基因表达下调，抑制脂肪合成。
王璐[5]2004年在《HBV感染遗传流行病学研究》文中指出研究背景 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是我国重要公共卫生问题之一，人类对HBV普遍易感，感染后临床结局复杂多样，病毒本身的毒力和环境因子不能完全解释这些差异，可能与人类遗传易感性有关，特别是与决定抗原递呈系统和病毒清除系统的基因有关。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)与HLA基因群紧密连锁，可能参与免疫调节基因的表达调控。国外研究发现TNF-α参与HBV病毒清除以及宿主对病毒的免疫反应；还发现活性维生素D是一个免疫调节激素，可以抑制Th1应答并激活Th2的应答。目前有关维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)基因多态性与HBV感染的关联研究少有报告。 目的与方法 通过以人群为基础的病例对照家系研究，分析病例家系和对照家系HBsAg携带率差异及TNF-α、VDR基因多态与HBsAg携带的关联性；采用以家系为基础的病例对照研究设计，应用传递／不平衡检验(TDT)和以单体型、基因型为基础的单体型相对风险率(HHRR、GHRR)分析，探讨TNF-α、VDR基因在父母和受累子女间的传递不平衡；采用传统病例对照研究方法分析基因与环境(饮酒、吸烟)交互作用对乙肝遗传易感性的影响。开展上述研究，对预测HBV感染后结局有实际应用价值，对探讨乙肝遗传易感性有一定的理论意义。 结果 1．HBsAg携带具有家族聚集性；在同样暴露HBV的情况下，两类家系人群产生的感染结局不同，病例家系成员成为HBsAg携带的风险高于对照家系，而对照家系成员多表现为自限性感染。 2．TNF-α-863C／C和C／A、VDR-Taq Ⅰ的T／T、VDR-Fok Ⅰ的C／C基因型频率和
黄珊[6]2017年在《不对称二甲基精氨酸调控胰岛素敏感性的作用及机制研究》文中研究说明随着我国国民经济的发展和人民生活水平的提高,糖尿病发病率呈明显上升趋势。按照国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)公布的数据显示:2015年全球成年糖尿病患者数量已达4.15亿,中国糖尿病患者约占其中的的1/3。目前,普遍认为胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制,受环境和遗传因素的双重影响,其具体的调节机制有待于进一步研究;提高机体的胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗是治疗2型糖尿病的重要途径。寻找有价值的与糖尿病发生密切相关的血液标记物,并深入揭示其参与胰岛素抵抗的分子机制,将有助于2型糖尿病的早期发现有利于靶向药物的开发。不对称二甲基精氨酸(Asymmetric Dimethylarginine,ADMA)是NO合成酶的非选择性抑制剂,参与细胞的炎症、氧化应激调节;与心血管疾病、肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关。ADMA诱发病人体内的内皮失功导致内皮细胞胰岛素敏感性降低。小样本临床糖尿病患者研究表明:血清ADMA显着升高,且与HOMA-IR呈正相关,是糖尿病的独立相关因素;另有研究表明二甲双胍(metformin)能降低肝损伤引起的ADMA水平升高。这些研究提示我们:在2型糖尿病早期阶段,ADMA是胰岛素抵抗的潜在的独立预测因子,可能参与目前抗糖尿病药物的治疗过程,其分子机制有待深入发掘。为了揭示血清ADMA与2型糖尿病的关联及其发挥调节胰岛素敏感性的作用,我们本研究通过纳入大样本临床肥胖和非肥胖2型糖尿病患者血清,并结合细胞实验,明确血清ADMA作为糖耐量受损早期预测分子标记物及潜在药物作用靶点的作用。本论文中,我们纳入根据1999年WHO诊断标准选取糖耐量减低(IGT)患者,并根据2013年中国2型糖尿病防治指南,:行口服糖耐量试验,根据1999年WHO诊断标准糖代谢状态分为:正常糖代谢组(NGT)58例;糖耐量减低组(IGT)69例,同时收集2型糖尿病患者(DM)68例;并将糖尿病人群根据BMI≥28kg/m2分为BMI分成肥胖及非肥胖两亚组。我们研究发现:(1)糖耐量异常、2型糖尿病患者血清ADMA水平显着升高,其中肥胖糖尿病ADMA升高更为显着,血清ADMA和HOMA-IR成正相关;(2)Logistic多因素回归分析发现,ADMA是肥胖糖尿病发生的独立相关因素,提示血清HOMA可以作为肥胖患者发生糖耐量受损的预警分子指标。为了进一步揭示ADMA抑制胰岛素敏感性的分子机制,我们利用小鼠肝原代细胞,给予ADMA体外处理,通过不同浓度和处理不同时间,明确ADMA对胰岛素敏感性的调控作用;并结合特定信号通路的抑制剂,揭示ADMA抑制原代肝细胞的胰岛素敏感性,且依赖于丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK)途径,与细胞的炎症因子表达水平有关,提示ADMA可能通过促进肝细胞的炎症因子分泌进而抑制了胰岛素敏感性。最后,我们利用二甲双胍处理原代肝细胞,发现二甲双胍能够逆转ADMA导致的肝细胞胰岛素抵抗,提示ADMA参与肝细胞胰岛素敏感性调节,可以作为潜在的药物筛选靶标。综上所述,本课题阐明了ADMA升高与肥胖患者糖耐量受损的发生密切相关,进一步细胞学研究证实:ADMA通过调控MAPK信号通路促进炎症水平升高,进而导致胰岛素敏感性降低。该项研究揭示了ADMA在调节胰岛素敏感性方面的新功能,为将ADMA作为预警糖尿病发生的分子标记物以及治疗糖尿病的分子靶点,提供了实验依据和理论基础,具有重要的理论意义和潜在临床应用价值。
姜淼[7]2006年在《黄连人参对药改善2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究》文中提出本课题基于中医药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的临床实践经验,将《内经》“壮火食气”病机理论应用于2型糖尿病IR治疗实践和实验研究,提出治疗2型糖尿病IR存在火热伤正病机,可采用“热者寒之”的治疗原则,应用泻火补气治法进行治疗。选用临床有效的黄连人参药对作为治疗药物,观察其对2型糖尿病IR和继发的β细胞功能损害的影响。探讨2型糖尿病“壮火食气”病机和泻火解毒与补气扶正治法的治疗作用,为建立中医药治疗的新理论提供基础。1文献研究:全面查阅了近年来国内外2型糖尿病IR、过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)γ研究、实验性2型糖尿病IR动物模型的相关研究文献资料,对目前现代医学和中医学对于2型糖尿病IR的发病机理、治疗用药、研究方法;对于PPARγ的近期研究成果;动物模型的建立及研究方法等概况进行了较为系统的总结和综述,掌握了相关项目科研前沿动态。2理论研究:在中医理论指导下,选取IR作为中医药治疗2型糖尿病的切入点,综述了目前清热泻火补气扶正治法在2型糖尿病IR临床治疗中的应用现状,并对2型糖尿病IR发生发展的中医病机进行了阐述,在以往认识的基础上提出了IR及其相关病证“壮火食气”的病机假说和泻火解毒祛邪与补气扶正相结合的治法,对于阐发2型糖尿病IR的中医病因病机,寻找积极有效的治疗方法具有重要意义,丰富了2型糖尿病IR的中医病机学及治法学内容。3实验研究研究目的:观察黄连人参对药对实验性2型糖尿病IR大鼠的治疗作用及机制。研究方法:以长期高糖高脂饮食喂养加小剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔注射的方法复制实验性2型糖尿病IR大鼠动物模型,应用黄连人参对药对其进行干预,以吡格列酮作为阳性对照药,观察药物对实验性2型糖尿病IR大鼠糖代谢、脂代谢、胰岛素敏感性、胰腺病理形态学、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平、游离脂肪酸(FFA)水平和PPARγ基因表达等的影响。研究结果:①模型评价:成功复制了实验性2型糖尿病IR大鼠模型,该实验模型动物表现为高血糖、高胰岛素血症、高FFA和高水平TNF-α,其胰岛素作用指数(IAI)明显低于正常动物,不仅表现IR,且有部分胰岛β细胞功能受损,符合2型糖尿病IR临床特点。药物治疗后,其检测结果均有不同程度的改善,用以评价药物疗效结果可信。可操作性强,死亡率低,成功率高,经济成本适宜,为研究2型糖尿病及IR的理想载体。②基础药效研究:在成功建立实验性2型糖尿病IR大鼠模型的基础上,观察黄连人参对药对于实验性2型糖尿病IR大鼠糖、脂代谢以及胰腺病理形态学、主要肝功能指标改变的影响。糖代谢指标血清生化检测结果表明,黄连人参对药能够明显降低模型动物空腹血糖水平,
周婉[8]2016年在《视黄醇结合蛋白4与2型糖尿病大血管病变的关系及维生素D的干预作用》文中认为目的：视黄醇结合蛋白4 (Retinol bingding protein 4, RBP4)是一种新的脂肪因子,主要由肝脏和脂肪组织分泌,在循环中负责运送视黄醇(维生素A)至靶组织,越来越多的研究表明RBP4参与了胰岛素抵抗(Insulin resistence, IR)、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)及其血管并发症的发生。维生素D是一种与骨骼健康相关的脂溶性维生素,主要从食物及其日晒中获得,它通过与细胞核内的维生素D受体(Vitamin D receptor, VDR)结合而发挥生物效应,调控细胞的增殖分化与凋亡,参与多种疾病的发生,其经典作用为调节钙磷代谢,近年来的研究表明维生素D与糖尿病、心血管疾病密切相关。临床上将25-羟维生素D(25-Hydroxyvitamin D,25(OH)D)水平作为反映维生素D营养状态的功能指标。下肢血管病变(Lower extremity arterial disease, LEAD)是指在糖尿病基础上发生的下肢血管动脉粥样硬化,最终造成下肢动脉的闭塞与狭窄,是常见的外周动脉疾病,属于糖尿病大血管并发症之一,严重影响患者的生活质量。本研究旨在通过检测T2DM合并LEAD患者血清RBP4和25(OH)D水平,以观察RBP4、25(OH)D与糖尿病下肢血管病变的关系,并探讨口服维生素D对血清RBP4水平的影响及对糖尿病下肢血管病变的干预作用。方法：选择2012年10月-2013年1月在安徽省立医院内分泌科住院的T2DM患者,共107例(男63例,女44例),符合1999年WHO关于糖尿病的诊断标准,根据四肢多普勒结果来分组,踝肱指数(Ankle brachia index, ABI)< 0.9提示存在下肢血管病变。①单纯T2DM组(DM1组)：45例②T2DM合并LEAD组(DM2组)：62例,DM2组随机分为基础治疗组(DM3组,n=31例)和基础治疗加维生素D治疗组(DM4组,n=31例),观察12周③对照组(NC组)：同期健康体检人员38例记录所有受试者年龄、性别、吸烟史、糖尿病病程,测量身高、体重、臀围、腰围,计算腰臀比(Waist-hip ratio, WHR)(WHR=腰围(cm)/臀围(cm))和体重指数(Body mass index, BMI)(BMI=体重(kg)/身高(m)2))；水银血压计测量各组收缩压(Systolic blood pressure, SBP)和舒张压(Diastolic blood pressure, DBP);自动生化仪测定空腹血糖(Fasting plasma glucose, FPG)、总胆固醇(Total cholesterol, TC)、甘油叁酯(Triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol, HDL-c)和低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-c);高压液相层析技术检测糖化血红蛋白(HbAlC);酶联免疫吸附试验(Enzyme Linked Immunosorbent assay, ELISA)测RBP4水平；放射免疫法(Radioimmunoassay, RIA)测定空腹胰岛素(Fasting insulin, FINS)水平,计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR) (HOMA-IR=FINS (mu/L) ×FPG (mmol/L)/22.5); ELISA法测定血清25(OH)D水平,25(OH)D≥30ng/ml作为维生素D水平充足的标准,20ng/ml≤ 25(OH)D<30ng/ml为维生素D水平不足,25(OH)D<20ng/ml为维生素D水平缺乏。对DM2组患者进行临床症状评分。应用Pearson和Spearman相关性分析讨论血清RBP4、25(OH)D与各指标的相关性,应用多因素Logistic回归分析筛选T2DM发生LEAD的预测因子。12周后随访DM3及DM4组患者,复查相关临床指标及四肢多普勒,重新进行临床症状评分,评估治疗效果。结果：1.叁组性别比无明显差异(P>0.05)；与NC相比,DM1组及DM2组患者的FPG、FINS、HbAlC、TC、TG、LDL-c、HOMA-IR、SBP、BMI、WHR、RBP4增高,25(OH)D、HDL-c水平显着降低,差异有统计学意义(P<0.05)；DM2组患者的血清25(OH)D、HDL-c、ABI低于DM1组,病程、年龄、RBP4、FPG、 LDL-c、SBP、DBP、HbAlC、吸烟率高于DM1组(P<0.05)；DM1及DM2组患者血清25(OH)D水平充足的人数百分比低于NC组(P<0.05)；与DM3组相比,DM4组患者经12周的维生素D补充,血清RBP4、HOMA-IR、TG、LDL-c、FINS及临床症状评分降低,血清25(OH)D水平及平均ABI值升高(P<0.05),DM3组治疗总有效率为67.74%,DM4组为93.55%,差异有统计学意义(P<0.05)。2.相关分析结果提示,RBP4与TG(r=0.112, P<0.05)、LDL-c (r=0.39, P<0.05)、 HOMA-IR (r=0.436,P<0.05)、BMI (r=0.269, P<0.05)、WHR (r=0.551, P<0.05)呈正相关,与HDL-c (r=-0.278, P<0.05),25(OH)D (r=-0.538, P<0.05)呈负相关；25(OH)D与病程(r=-0.663, P<0.05),HbAlc(r=-0.482 P<0.05)、RBP4 (r=-0.538, P<0.05), FPG (r=-0.229, P<0.05), HOMA-IR (r=-0.26, P<0.05)呈负相关。3.以是否有下肢血管病变为因变量,以年龄、病程、性别、是否吸烟、TC、TG, HDL-c、LDL-c、BMI、RBP4、25(OH)D、HOMA-IR、SBP、DBP、FINS、FPG、 WHR为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果示吸烟(OR=5.565, 95%CI=1.379-22.458)、FPG (OR=1.818,95%CI=1.027-3.217)、SBP (OR=1.167, 95%CI=1.081-1.260)、LDL-c (OR=2.746,95%CI=1.122-6.721)是下肢血管病变的危险因素,HDL-c (OR=0.014,95%CI=0.000-0.432)、25(OH)D(OR=0.892, 95%CI=0.813-0.978)是下肢血管病变的保护因素。结论：1.血清RBP4浓度升高及25(OH)D水平降低与2型糖尿病合并下肢血管病变的发生有关。2.口服维生素D可以降低血清RBP4水平,维生素D可能通过改善胰岛素抵抗、抑制炎症反应及脂代谢紊乱等,进而对糖尿病下肢血管病变发生起到一定的预防作用。目的：近年的研究表明胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)及慢性、亚临床性的炎症是动脉粥样硬化(Atherosclorosis, AS)和糖尿病共同的病理基础,脂肪因子及炎症相关因子与糖尿病大血管病变的发生、发展关系密切。视黄醇结合蛋白4(Retinol binding protein 4, RBP4)是一种新的脂肪因子,参与了IR和2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)的发生。核因子-κB (Nuclear factor-kappa B, NF-κB)是近年来倍受关注的一种转录因子,调控多种基因的表达,参与了AS的炎性反应机制。维生素D是一种脂溶性类固醇衍生物,主要包括维生素D2及维生素D3,除其传统的调节钙磷代谢外,还参与机体免疫及炎性反应,影响胰岛素的合成和分泌,调节糖脂代谢。本实验采用高糖高脂饲料加链脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)诱导出糖尿病大鼠和糖尿病动脉粥样硬化大鼠模型,观察模型大鼠血清、附睾脂肪组织RBP4水平以及主动脉NF-jB的活性,探讨RBP4、 NF-κB与糖尿病动脉粥样硬化的关系以及RBP4参与糖尿病大血管病变的可能机制,并观察补充维生素D对RBP4、NF-κB的影响。方法：SPF级雄性Wistar大鼠75只随机分为四组：①NC组(正常对照组)：NC组②单纯糖尿病组：DM1组③糖尿合并动脉粥样硬化组：DM2组④维生素D干预组：DM3组16周后处死大鼠,取部分主动脉段进行苏木素伊红(Hematoxylin and eosin staining, HE)染色；取内脏脂肪组织称重并计算脂体比；取血清用自动生化仪测定空腹血糖(Fasting plasma glucose, FPG)、甘油叁酯(Triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)和高密度脂蛋白胆固醇(HighDendity lipoprotein cholesterol, HDL-c);放射免疫分析法(Radioimmunoassay, RIA)测空腹胰岛素(Fasting insulin, FINS);酶联免疫法吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA)测主动脉NF-κB活性和血清RBP4水平；逆转录聚合酶连法(Reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)测附睾脂肪组织RBP4水平；尾动脉血压仪测尾动脉收缩压(Systolic blood pressure, SBP);计算血浆致动脉粥样硬化指数(Atherogenic index of plasma, AIP),稳态模式评估法测定胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)。结果：(1) DM1、DM2组大鼠血清、脂肪组织RBP4水平及主动脉NF-κB活性明显高于NC组,DM2组上述指标均高于DM1组(P<0.05),经维生素D干预后,DM3组大鼠的上述指标较DM2组明显下降。(2) DM1、DM2组大鼠16周后体重明显增加,TG、LDL-c、FPG、FINS、脂体比、SBP、HOMA-IR及AIP均较NC及DM3组明显升高,而HDL-c明显降低；DM2组TG、LDL-c、FPG、FINS、脂体比、SBP、HOMA-IR及AIP高于DM1组。(3)HE染色示：NC及DM3组大鼠主动脉壁各层结构正常,DM1组大鼠主动脉内膜增厚,内膜下少量泡沫细胞聚集,血管内皮细胞排列不规则,中膜平滑肌结构紊乱。DM2组主动脉内膜明显增厚,内膜下可见泡沫细胞积聚和斑块浸润,中膜平滑肌细胞增生、排列紊乱,弹性纤维断裂、崩解,可见钙盐沉积。(4) Pearson相关分析显示,血清RBP4与TG (r=0.329, P<0.01), LDL-c (r=0.399, P<0.05)、FPG(r=0.406, P<0.05)、FINS(r=0.562, P<0.05)、脂体比(r=0.550,P<0.01)、AIP (r=0.432, P<0.01)、HOMA-IR (r=0.663, P<0.01)、NF-κB (r=0.481, P<0.01)、 SBP (r=0.449,P<0.01)呈正相关,与HDL-c (r=-0.363,P<0.01)呈负相关；附睾脂肪组织RBP4与TG(r=0.498, P<0.01)、LDL-c (r=0.362, P<0.01)、FINS(r=0.326, P<0.01)、脂体比(r=0.470,P<0.01)、体重(r=0.317, P<0.01)、AIP(r=0.429, P<0.01)、 HOMA-IR (r=0.371,P<0.01)、NF-κB (r=0.371, P<0.01)、SBP (r=0.561, P<0.01)呈正相关,与HDL-c (r=-0.421,P<0.01)呈负相关；血清RBP4与附睾脂肪组织RBP4呈正相关(r=0.633,P<0.01)。在模型组大鼠中以是否有大血管病变作为因变量,其余观察指标作为自变量,进行多因素logistic回归分析,结果示RBP4(OR= 1.409,95%CI=1.188-2.305)、TG (OR=1.179,95%CI=1.093-1.475)是糖尿病大血管病变发生的独立危险因素。结论：(1)单纯糖尿病组大鼠的血清、附睾脂肪组织RBP4水平及主动脉NF-κB活性较对照组大鼠增高,而糖尿病合并动脉粥样硬化组上述指标进一步升高。(2) RBP4、NF-κB水平增高与糖尿病动脉粥样硬化的发生有关；RBP4可能通过胰岛素抵抗、炎性反应及糖脂代谢紊乱等机制,参与了糖尿病动脉粥样的发生,是糖尿病动脉粥样硬化发生的独立危险因素。(3)补充维生素D可以降低血清、脂肪组织RBP4水平及主动脉NF-κB活性,通过改善胰岛素抵抗,提高机体对胰岛素的敏感性,减轻动脉粥样硬化的炎性反应,实现对糖尿病大血管病变的保护作用。
胡伟[9]2007年在《C-反应蛋白和心血管危险因素对高血压的影响及交互作用》文中研究说明目的探讨C-反应蛋白(CRP)与其他心血管危险因素对蒙古族高血压的影响及其交互作用，为进一步开展高血压的病因及防治研究提供依据。方法在现况研究基础上，选择高血压病例767例和正常对照762例，进行病例对照研究。采取面对面调查的方法，调查收集人口统计学资料以及吸烟、饮酒、高血压家族史等因素，并测量身高、体重、腰围和臀围。对所有的研究对象，现场采集血标本并分离血清，检测血脂、血糖、胰岛素和C-反应蛋白等指标。用SPSS13.0软件进行统计分析。分别采用单因素和多因素非条件logistic回归分析方法，分析C-反应蛋白及其他因素与高血压的关系。采用logistic模型分析C-反应蛋白与其他心血管危险因素对高血压的交互作用。结果病例组饮酒率显着高于对照组，OR值为2.175(1.755-2.695)，P＜0.001，调正其他因素后，OR值为2.068(1.618-2.642)，P＜0.001。病例组有高血压家族史的比率显着高于对照组，OR值为5.065(3.592-7.142)，P＜0.001，调整其他因素后，OR为4.658(3.240-6.698)，P＜0.001。BMI≥24.0者患高血压的危险性是BMI＜24.0者的2.81倍(2.22—3.56)，而WHR≥0.9者发生高血压的危险是WHR＜0.9者的1.68倍(1.36—2.08)；调整其他因素后，BMI≥24.0者的OR为2.877(2.218-3.731)，WHR≥0.9者的OR为1.330(1.050-1.680)，P均＜0.001。病例组的TG、TC、LDL-C异常率显着高于对照组，P均＜0.05，OR值分别为2.346(1.799-3.061)、1.601(1.067-2.402)和1.521(1.046-2.210)，调整其他因素后，仅TG的OR值(1.473，1.088-1.994)具有显着性意义，P＜0.05。病例组CRP水平(2.10±0.83 mg／L)显着高于对照组(1.80±0.77 mg／L)；按照CRP水平将研究对象等分为四组，未调整其他因素情况下，以CRP水平最低组为参比，CRP水平由低到高各组的OR值分别为1.205(0.904-1.607)、1.803(1.353-2.404)和2.621(1.956-3.511)；调整其他因素的影响后，以CRP水平最低组为参照，由低到高各组的OR值分别为1.127(0.827-1.536)、1.303(0.949-1.790)和1.501(1.074-2.098)，存在着高血压的患病危险随着CRP水平升高而增高的趋势(x_(MH)~2=7.397，P=0.013)。在调整各种影响因素后，高CRP水平与吸烟、高CRP水平与胰岛素抵抗对高血压仍有正相加模型交互作用，二者之间的交互效应超额相对危险度(RERI)分别为0.799(P＜0.01)和0.651(P＜0.05)。结论饮酒、超重、肥胖、高甘油叁脂血症和高血压家族史是蒙古族居民高血压的危险因素；C-反应蛋白水平与蒙古族高血压患病相关联；C-反应蛋白水平与吸烟、胰岛素抵抗对蒙古族高血压具有正相加交互作用。
参考文献：
[1]. 吸烟与胰岛素抵抗的关系及其分子机制研究[D]. 王继旺. 重庆医科大学. 2004
[2]. 吸烟与糖尿病的关系及相关机制研究[D]. 汪秋实. 东南大学. 2017
[3]. miR-191在香烟烟雾所致肝胰岛素抵抗中的作用及分子机制[D]. 杨乾磊. 南京医科大学. 2018
[4]. 肥胖相关性胰岛素抵抗研究：从流行病学到基因组学[D]. 肖显超. 吉林大学. 2015
[5]. HBV感染遗传流行病学研究[D]. 王璐. 中国协和医科大学. 2004
[6]. 不对称二甲基精氨酸调控胰岛素敏感性的作用及机制研究[D]. 黄珊. 第二军医大学. 2017
[7]. 黄连人参对药改善2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究[D]. 姜淼. 北京中医药大学. 2006
[8]. 视黄醇结合蛋白4与2型糖尿病大血管病变的关系及维生素D的干预作用[D]. 周婉. 安徽医科大学. 2016
[9]. C-反应蛋白和心血管危险因素对高血压的影响及交互作用[D]. 胡伟. 苏州大学. 2007
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