论文摘要
目的真核生物翻译起始因子（eIF4E）在肿瘤信号转导中起关键作用,本课题设计合成具有靶向eIF4E的氨基-噻唑化合物EGPI-1,并对其体内外抗肿瘤作用及机制进行深入研究。方法设计合成氨基-噻唑化合物EGPI-1,Duolink PLA探针及Western印迹检测其对eIF4E/eIF4G相互作用的影响;Western印迹检测EGPI-1对eIF4E有关调控信号通路的影响;MTT法检测化合物EGPI-1体外抗肿瘤活性;流式细胞仪检测EGPI-1对细胞凋亡、周期及线粒体膜电位的影响;裸鼠移植瘤实验检测EGPI-1体内抗肿瘤活性,并分析其在动物体内的毒性及药代动力学参数。结果所合成氨基-噻唑化合物EGPI-1可靶向调控eIF4E,并可结合在eIF4E活性位点;EGPI-1可干扰eIF4E/eIF4G相互作用并抑制eIF4E磷酸化,抑制4E-BP1磷酸化;体外MTT检测发现EGPI-1可显著抑制肺癌细胞A549增值,其IC50为2.61μmol·L-1;流式细胞仪分析发现EGPI-1可诱导A549发生凋亡及G0/G1期周期阻滞,并可诱导A549细胞活性氧ROS升高以及线粒体膜电位下降;进一步研究发现,EGPI-1可抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路;体内裸鼠移植瘤实验发现,EGPI-1(50 mg·kg-1)可显著抑制裸鼠移植瘤生长,抑瘤率约为75%;急性和亚急性毒性实验证明,EGPI-1在小鼠体内安全性较好,苏木精/伊红（H&E）结果证明小鼠内脏组织形态学未发生显著变化;大鼠药物代谢动力学实验发现EGPI-1在大鼠体内具有较好的药代动力学参数。结论化合物EGPI-1具有靶向调控e IF4E的活性,并在体内外具有显著的抗肿瘤活性及安全性,证明EGPI-1具有开发成新型抗肿瘤药物的潜力。
论文目录
文章来源
类型: 期刊论文
作者: 郭传龙,王立军
关键词: 抗肿瘤
来源: 中国药理学与毒理学杂志 2019年10期
年度: 2019
分类: 医药卫生科技
专业: 药学
单位: 青岛科技大学,中国科学院海洋研究所
基金: 国家自然科学基金(81773586)
分类号: R965
页码: 897-898
总页数: 2
文件大小: 852K
下载量: 77
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