湖南省肿瘤医院湖南长沙410013
【摘要】目的：探索老年初治非转移鼻咽癌的预后因素。方法：本研究总共入组98例年龄≥70岁的鼻咽癌患者。主要研究终点为总生存时间（overallsurvival，OS）。采用Kaplan-Meier法模拟生存曲线，Cox比例风险模型进行多因素分析。结果：患者3年和5年OS分别为74.3%和54.3%。多因素分析发现，年龄、KPS评分和ACE-27评分为患者OS的独立预后因素，其中年龄≥75岁（HR=2.315，P=0.009）、KPS评分<80分（HR=2.258，P=0.025）和ACE-27评分2-3分（HR=3.349，P<0.001）为不良预后因素。结论：年龄、KPS评分和ACE-27评分为老年鼻咽癌重要预后因素，治疗前需充分评价患者一般状况和合并症情况。
【关键词】老年人；鼻咽癌；总生存时间；预后
Prognosticanalysisofelderlypatientswithpreviouslyuntreatedandnon-disseminatednasopharyngealcarcinoma
LIUHuai，LIYanxian，LIYu，GUOGeyang，LIYu，WANGYong，HUYing，LUOYing*
（HunanCancerHospital，Changsha，410013，China）
Abstract：Purpose：Toexploretheprognosticfactorsforelderlypatientswithpreviouslyuntreatedandnon-disseminatednasopharyngealcarcinoma（NPC）.Method：Ninety-eightNPCpatientswithageof70yearsoroverwereincludedinthisstudy.Theprimaryendpointofthisstudywasoverallsurvival（OS）.TheKaplan-Meiermethodwasusedforestimatingsurvivalcurves.MultivariateanalysiswasappliedbyCoxproportionalhazardmodel.Results：The3yOSand5yOSwere74.3%and54.3%forthewholepatientcohort.Age，KPSscoreandACE-27scoreweresignificantindependentprognosticfactorsforOS.Patientswithageof75yearsorover（HR=2.315，P=0.009），poorerKPSscore（HR=2.258，P=0.025）orhigherACE-27score（HR=3.349，P<0.001）hadsignificantpoorerOS.Conclusion：Age，KPSscoreandACE-27scoreweresignificantprognosticfactorsforelderlyNPCpatients，thereforeperformancestatusandco-morbiditystatusshouldbefullyevaluatedbeforetreatment.
Keywords：elderly，nasopharyngealcarcinoma，overallsurvival，prognosis
前言
鼻咽癌与其它头颈部肿瘤不同，它具有非常明显的地域分布差异，在中国尤其在华南地区，鼻咽癌的年龄标准化的发病率可高达30/10万[1]。近年来，随着磁共振成像技术、调强放疗（intensity-modulatedradiotherapy，IMRT）和放化综合治疗的广泛应用，鼻咽癌的生存率获得显著提高。研究显示早期鼻咽癌患者（Ⅰ-Ⅱ期）5年总生存率（overallsurvival，OS）超过90%[2]，而局部区域晚期患者（Ⅲ-Ⅳa-b）的OS也可高达70%[3]。老年鼻咽癌（年龄≥70岁）仅约占所有患者的10%，其常常因为一般状况较差、合并症常见、器官功能减退等原因而导致治疗预后不佳[4]。笔者前期一项研究显示，相对于年轻患者，老年鼻咽癌5年OS及癌症特异生存时间（cancerspecificsurvival，CSS）均较差[5]。然而，目前缺乏针对年龄≥70岁的老年鼻咽癌患者的预后研究，而临床上制定治疗方案时需慎重权衡治疗获益及毒副反应。因此，本研究将针对年龄≥70岁的鼻咽癌患者进行预后分析。
1材料与方法
1.1患者入选标准及排除标准
研究选择2004年01月至2011年12月期间在湖南省肿瘤医院住院治疗的患者。入选标准如下：①初治鼻咽癌病理诊断明确（WHO病理分型Ⅱ-Ⅲ型），②年龄≥70岁，③接受单纯根治性放疗或联合化疗。本研究排除合并远处转移、因严重心肺肾等严重疾病未能接受根治性放疗、既往合并恶性肿瘤病史或接受过放、化疗的患者。
1.2合并症评价
本研究采用AdultCo-morbidityEvaluation-27（ACE-27）评分标准对所有患者进行合并症评分。ACE-27涵盖心血管系统、呼吸系统等12个系统的27类合并症，根据其评分体系，对每位患者的每一种合并症的严重程度进行量化评分，分别为：0分（无）、1分（轻度）、2分（中度）和3分（重度）。对于合并有多个系统合并症的患者取其单个合并症的最高分作为患者的最后得分，而若患者两个或以上系统合并症评分均为2分，则其最终评分为3分。因此根据ACE-27的评分标准，所有患者合并症评价最终量化为0分（无）、1分（轻度）、2分（中度）和3分（重度）。最终本研究ACE-27评分为0、1、2、3分的患者人数和百分比分别为48（49.0%）、34（34.7%）、13（13.3%）和3（3.1%）。
1.3患者治疗情况
患者均接受根治性放疗，采用6-8MV光子线照射，其中表-1所示绝大多数患者接受常规放射治疗（94.9%），仅5例患者接受调强放射治疗。常规放疗技术参考研究团队成员前期发表的文献[6]，IMRT靶区勾画及处方剂量参考RTOG0225[7]和RTOG0615[8]。鼻咽部处方剂量70-74Gy，阳性淋巴结68-70Gy，颈部预防照射剂量50Gy。
32.7%患者在放疗的基础上联合化疗，化疗方案为铂类药物为基础的单药或双药化疗，采用奈达铂或顺铂80mg/m2±氟尿嘧啶500mg/m2d1-5。
1.4治疗期间评价及随访
治疗期间根据临床体检、间接鼻咽镜、鼻咽部+颈部MRI等评价疗效。患者治疗结束后前三年每三个月复查一次，随后每半年复查一次，随访检查包括全面体格检查、头颈部肿瘤专科检查、鼻咽和颈部MRI、鼻咽纤维镜、腹部B超、胸片，必要时接受ECT、CT或PET/CT检查。所有患者中位随访时间为60.0个月。
1.6统计分析
本研究主要研究终点为OS，定义为从患者确诊之日起到患者因任何原因死亡或末次随访日期。次要研究终点为：CSS，定义为从患者确诊之日起到患者死于肿瘤（包括治疗相关毒副反应）或末次随访日期；无进展生存时间（progression-freesurvival，PFS），定义为从患者确诊之日起到患者发生疾病进展或因任何原因死亡或末次随访日期；无远处转移生存时间（distantmetastasis-freesurvival，DMFS），定义为从患者确诊之日起到患者发生远处转移或末次随访日期；无局部区域复发生存时间（Locoregionalrelapse-freesurvival，LRFS），定义为从患者确诊之日起到患者发生局部区域复发或末次随访日期。生存曲线采用Kaplan-Meier方法模拟。Cox比例风险模型进行多因素分析，并估计风险比（hazardratio，HR）和95%置信区间（confidenceinterval，CI）。采用SPSS22.0程序包（SPSS，Chicago，IL，USA）进行以上统计分析。以P<0.05表示差异有统计学意义，均采用双侧检验标准。
2结果
2.1入组患者一般情况及临床特征
本研究最终收集98例老年鼻咽癌患者，患者临床特征见表-1。入组患者年龄70-82岁，中位72岁。男性患者占81.6%，WHO病理III型占83.7%。57例（58.2%）患者具有吸烟史，仅17.3%的患者有饮酒史。大部分患者一般情况可，14.3%的患者KPS评分<80分。所有患者均根据AJCC/UICC第七版分期标准进行再分期，其中I和II期的患者分别占7.1%和21.4%，大多数患者为局部区域晚期，III和IVa-b期患者比例分别为41.8%和29.6%。
表-1患者一般情况及临床特征
2.2患者治疗结局
67例患者在随访期内死亡，其中50位死于肿瘤，17位死于非肿瘤原因，包括死于其它疾病、意外、自然去世等。患者3年和5年OS分别为74.3%和54.3%（图1-a），而3年和5年CSS分别为77.9%和62.1%（图1-b）。
23例患者发生局部复发，1例患者发生区域复发。所有患者3年和5年LRFS分别为82.5%和75.9%。21例患者发生远处转移，所有患者3年和5年DMFS分别为82.4%和79.9%。最终68例患者在随访期内发生疾病进展，3年和5年PFS分别为64.0%和52.5%。
图1-b98例老年鼻咽癌癌症特异生存曲线
2.3多因素分析
多因素分析纳入的协变量包括：年龄（<75vs.≥75岁）、性别（男性vs.女性）、病理类型（WHOII型vs.III型）、T分期（T1-2vs.T3-4）、N分期（N0-1vs.N2-3）、一般情况评分（KPS评分≥80分vs.<80分）、合并症评分（ACE-270-1分vs.2-3分）、是否吸烟（不吸烟vs.吸烟）、是否饮酒（不饮酒vs.饮酒）、是否合并化疗（未化疗vs.化疗）以及放疗技术（二维放疗vs.调强放疗）。
患者OS的多因素分析（表-2）显示，年龄、KPS评分和ACE-27评分为患者OS的独立预后因素，其中年龄≥75岁（HR=2.315，95%CI=1.238-4.329，P=0.009）、KPS评分<80分（HR=2.258，95%CI=1.018-4.599，P=0.025）和ACE-27评分2-3分（HR=3.349，95%CI=1.774-6.322，P<0.001）为不良预后因素。患者CSS的多因素分析显示，年龄（<75vs.≥75岁，HR=2.239，95%CI=1.105-4.536，P=0.025）和ACE-27评分（0-1分vs.2-3分，HR=2.941，95%CI=1.425-6.070，P=0.004）为CSS的独立预后因素，而N分期的P值达到临界值（N0-1vs.N2-3，HR=2.023，95%CI=1.001-4.089，P=0.05）。
患者PFS的多因素分析结果显示，年龄（<75vs.≥75岁，HR=2.651，95%CI=1.434-4.900，P=0.002）、KPS评分（≥80分vs.<80分，HR=2.125，95%CI=1.060-4.258，P=0.034）和ACE-27评分（0-1分vs.2-3分，HR=3.488，95%CI=1.822-6.676，P<0.001）为独立预后因素。而年龄（<75vs.≥75岁，HR=3.688，95%CI=1.442-9.429，P=0.006）和T分期（T1-2vs.T3-4岁，HR=2.578，95%CI=1.032-6.443，P=0.043）与患者LRFS明显相关。DMFS的多因素分析显示，N分期的差异接近达到统计学意义（N0-1vs.N2-3，HR=2.559，95%CI=0.883-7.415，P=0.084）。
3讨论
老年患者常因为入组标准的限制，很难参加临床试验[9]，而临床治疗规范均主要来源于临床试验的结果，因此现有的标准治疗模式能否在老年鼻咽癌患者中应用仍然存在争议。针对老年鼻咽癌，临床治疗方案的决策需慎重权衡治疗获益及相关毒副反应。因此开展针对老年鼻咽癌的预后研究，争取在治疗前实现治疗结局的大致判断，对治疗方案的选择具有重大的意义。本研究第一个针对年龄≥70岁的鼻咽癌，回顾性收集了98例患者，探索老年鼻咽癌的重要预后因子。
既往多项研究证实年龄与鼻咽癌患者的预后明显相关[10]，其中近期的一项研究显示20-49岁、50-59岁和≥60岁患者的4年OS分别为90.8%、87.4%和73.6%，差异有显著统计学意义[11]。笔者前期的一项研究发现，接受同时期放化疗的老年（年龄≥65岁）鼻咽癌患者5年OS明显优于单纯放疗（54.6%vs.39.3%，P=0.009），然而相对于年轻患者（5年OS75.3%）老年患者疗效明显更差[5]。本研究结果显示，即使在老年鼻咽癌群体中，年龄仍然是患者OS、CSS、PFS和DMFS的独立预后因素。然而这种生存差异原因目前并未明确，可能包括以下几个方面：随着年龄的增大患者常常一般情况较差、容易合并其他疾病、器官功能逐渐衰退、获得的社会支持较少[4]等。
本研究患者临床特征显示I期、II期、III期和IVa-b期老年患者所占的比例分别为7.1%、21.4%、41.8%和29.6%，不同分期的分布频率与一项大样本队列研究（入组18岁以上的鼻咽癌）结果基本一致[12]，因此，老年患者的不良预后可能与确诊时肿瘤的分期并无显著相关。而在患者一般情况方面，本研究结果显示14.3%的老年患者KPS<80分，与既往已经发表的非老年鼻咽癌研究结果相比均较高[13]。此外，本研究多因素分析结果显示，KPS评分是老年鼻咽癌患者OS和PFS的独立预后因素，因此，在治疗前对老年患者一般状态进行准确评价具有重要意义。
恶性肿瘤患者合并症较常见，研究显示在约30-60%的头颈癌患者合并有其他疾病[14]。在鼻咽癌中，研究显示约10%的鼻咽癌患者同时罹患其他严重（ACE-27评分≥2分）合并症[15]。本研究显示老年患者罹患严重合并症的比例高达16.3%，结果与另一项香港老年鼻咽癌研究类似[4]。而ACE-27评分状态已被多项研究证实与鼻咽癌患者OS明显相关[4，15]。本研究同样发现ACE-27是老年鼻咽癌患者OS、CSS和PFS的独立预后因素，因此老年鼻咽癌患者预后较差可能与合并症明显更常见相关。同时，在毒性反应方面，笔者既往研究发现罹患严重合并症的老年鼻咽癌患者发生III级及以上毒性反应的比例显著升高。因此，临床上在制定老年鼻咽癌患者治疗方案时需重点考虑患者的合并症情况。
本研究通过对98例年龄≥70岁的老年鼻咽癌患者进行预后分析，发现了年龄、KPS评分、ACE-27评分等与患者生存明显相关，为临床判断患者提供了一定的参考。然而本研究是一项单中心、回顾性研究，存在样本量较少的局限，因此，未来期待多中心、大样本数据的验证。
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作者简介：刘怀，男，博士研究生，研究方向：恶性肿瘤放射治疗的临床及转化研究。
*通讯作者：罗英，女，本科生，主任医师，研究方向：恶性肿瘤放射治疗的临床研究。
基金资助：湖南省卫生计生委基金（B2016053）