支玉香[1]2003年在《遗传性血管水肿的临床及C1抑制物基因突变的研究》文中认为背景：补体C1抑制物(C1 inhibitor，C1 INH)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，它在补体、激肽、凝血和纤溶系统中发挥抑制作用，因此对它的研究具有重大的理论价值。C1 INH缺乏症，即遗传性血管水肿(Hereditary angioedema，HAE)，是一种罕见的常染色体显性遗传病，发病率为1／10，000-1／150，000，临床上表现为反复发生的皮肤及粘膜下水肿，可累及呼吸道和胃肠道。当呼吸道受累时，如抢救不及时，可窒息死亡。可见，对C1 INH的研究具有重大的临床价值。国外变态反应学界对此高度重视，80年代初，叶世泰教授出访美国，了解到HAE是美国NIH变态反应研究所的叁个重点研究课题之一。90年代初，张宏誉教授出访日本，了解到研究HAE的人数超过病人的数量。我科自1981年诊断第1例病人以来，相继发现了近50个家系，200多病人，而世界范围内从1888年发现此病，至1978年，共报告诊断500例病人。可见虽此病罕见，但我们已积累了丰富的临床资料。应用达那唑治疗已取得可喜效果，凡坚持达那唑治疗者，无1例死于喉水肿。 目的：分析HAE的临床特点，提高对HAE的认识程度，总结达那唑的临床疗效和副作用。 方法：采用回顾性分析的方法，总结了1987-2003年北京协和医院诊治的86例HAE病人的临床特征。通过统计达那唑治疗对C1 INH和C4的影响，探讨达那唑的作用机制，总结达那唑治疗的一般规律、疗效及副作用。 结果：1、临床表现方面：最常见的是肢体水肿(100％)，喉头水肿和胃肠道水肿的发生率分别为46.5％和34.9％。水肿表现为局限性、自限性，一般2-5天即可缓解。水肿部位不痛不痒。
李丽莎, 支玉香[2]2017年在《遗传性血管性水肿的诊断及其鉴别》文中研究指明血管性水肿作为一种临床症状,因常伴发风团疹而被诊断为荨麻疹。但对于不伴有风团的血管性水肿,目前应视为一种独立的疾病。引起血管水肿的原因,大体上可分为遗传性和获得性,而遗传性血管水肿因其发病率不高,尽管临床症状较重,甚至危及生命,但却常被误诊误治。因此非常有必要了解遗传性血管水肿的相关知识,提高对遗传性血管水肿的认知度。
支玉香, 张宏誉, 黄尚志[3]2003年在《一个遗传性血管水肿家系C1抑制物基因突变的检测分析》文中认为目的对一个遗传性血管水肿(HAE)家系患者C1抑制物(C1INH)基因的突变类型进行检测分析。方法用聚合酶链反应扩增产物直接测序法检测HAE患者C1INH基因8个外显子及旁侧内含子序列,将检测结果与GenBank公布的C1INH基因序列相比较,确定突变。为除外多态性可能,在30名正常人中对该突变进行分析。结果该家系中的5例患者外显子8中均检测到1种新的突变类型(核苷酸序列17839delC),正常人中无此改变。结论在该家系中发现C1INH基因核苷酸序列17839delC突变,该突变可能是此家系发病的分子基础。
汤蕊[4]2010年在《遗传性血管性水肿临床及分子生物学研究》文中提出目的：探讨遗传性血管性水肿(HAE)患者临床表现、检查和随访情况的关系。方法：收集北京协和医院变态反应科门诊1985年至2010年的遗传性血管性水肿患者113例,分属于77个家系。采用回顾性分析方法讨论HAE患者的临床特点、实验室检查和随访情况。结果：1、113例HAE患者中,通过来我院进行C1INH含量和/或功能的检测明确分型者97例,其中HAE-Ⅰ型87例,HAE-Ⅱ型10例。2、52例男性和44例女性有C1INH含量结果,男性(中位数为0.081g/L)有高于女性(中位数为0.069g/L)的趋势(p=0.092)。3、93例患者有体表水肿部位和病程记录,体表水肿部位数和患者病程呈正相关(r=0.205,p=0.049)。4、按照是否发生喉水肿分为两组。观察到有喉水肿者年龄较大、病程较长、体表水肿范围较广,C1INH功能较低。5、按照是否发生腹痛分为两组。观察到腹痛组体表水肿部位2.7±0.9处,多于无腹痛组1.7±0.8处(P=0.001)。6、38例HAE-Ⅰ型患者同时有C1INH含量和功能结果。在HAE-Ⅰ型患者中观察到C1INH含量和功能间有正相关关系(r=0.352,p=0.030)。7、共24例患者有完整随访结果,长期预防性治疗均采用达那唑,治疗后,患者水肿频率明显减少。治疗后的C1INH含量增高,由0.08±0.06g/L增至0.12±0.07g/L(p=0.05)。治疗后的C1INH功能改善,由0.14±0.04U/ml增至0.26±0.05U/ml(p<0.001)。治疗后患者血清C4水平明显升高。男性达那唑维持量有高于女性的趋势。结论：HAE的临床表现以皮肤粘膜水肿为主,喉水肿也较常见,喉水肿的发生与病程长短和疾病的严重程度有关。HAE-Ⅰ型患者C1INH的含量和功能均同步变化。达那唑治疗HAE患者是安全且有效的,男性维持量有高于女性的趋势。C4水平可作为监测疗效的指标。目的：对HAE-Ⅰ型和Ⅱ型家系进行基因分析,以期初步探讨其分子生物学机制。方法：采用PCR扩增C1INH1-8号外显子,对扩增产物进行测序,并将序列与GeneBank C1-INH基因序列相比较。结果：12个HAE-Ⅰ型家系中,4个家系发现碱基缺失,分别位于3号、7号和8号外显子,8个家系发现点突变,均位于8号外显子；3个HAE-Ⅱ型家系均为点突变,且突变方式相同,为444位CGC→CAC,精氨酸被组氨酸替代。其中3例HAE患者的碱基缺失为新突变类型。结论：12个HAE-Ⅰ型家系和3个HAE-Ⅱ型家系突变类型不尽相同,HAE-Ⅰ型家系的突变位点可遍布多个外显子,且突变类型具有多样性和异质性,HAE-Ⅱ型家系突变位点及类型具局限性,均为位于反应环或近铰链区的点突变,说明HAE-Ⅰ型Ⅱ型家系基因突变类型存在差异。碱基缺失和无义突变者喉水肿的发生有高于错义突变者的趋势。
徐迎阳, 支玉香[5]2013年在《C1抑制物基因突变提前形成终止密码子导致遗传性血管水肿》文中指出目的检测7例来自不同遗传性血管水肿家系患者进行C1抑制物(C1 inhibitor,C1INH)基因突变。方法 2011至2012年北京协和医院变态反应科诊断为Ⅰ型HAE的7例来自不同HAE家系的先证者及53名健康成人为研究对象,采集外周静脉血,提取基因组DNA,聚合酶链反应扩增C1 INH基因的8个外显子及其相邻序列并进行序列检测。将检测结果与GenBank公布的C1INH基因序列相比较,确定突变及基因多态性。结果 7例患者C1INH基因序列中均鉴定到致病突变,分别为c.289 C<T、c.538 C<T、c.794 G<A、c.44 delT、c.939 delT、c.1214-1223 delCCAGCCAGGA及c.1279 delC。包括3种无义突变及4种移码突变,其中5种为首次报道。以上7种突变均通过提前形成终止密码子导致C1INH表达缺陷,且于53名健康成人中均未见上述改变。检测到的7种单核苷酸多态性分别为g.1965G>A,g.3248T>C,g.3493T>C,g.5755G>A,g.9498T>C,g.15193A>G,g.18012G>A。结论本研究鉴定的7种不同C1INH基因突变中有5种为国内外首次报道,丰富了中国C1INH基因突变数据库。
出良钊[6]2014年在《贵州省一家族性中枢神经系统血管母细胞瘤的基础和临床研究》文中认为目的分析家族性CNS HB家系的流行病学及临床特点,阐述诊治方法的可行性,探寻发病机制。方法（1）对一个家族性CNS HB的38名家族成员进行流行病学调查，体格检查和影像学筛查。（2）对该家族中7名CNS HB患者的病史、临床表现、影像学资料及诊断治疗方法、随访进行描述和分析。（3）应用光镜、电镜及免疫组织化学染色对4例进行手术的CNS HB患者的肿瘤组织和6例外伤脑组织(作为对照)进行病理学检查。（4）抽取该CNS HB家系共38位成员及30例健康对照者的外周血，提取DNA和RNA，用PCR方法扩增VHL基因外显子1及2并进行测序；用Real-time PCR法测定外周血细胞中VHL mRNA表达水平。(5)对所获取的CNS HB的肿瘤组织和对照组正常脑组织进行蛋白质提取、酶解，应用Label-free蛋白组学方法进行定量分析，同时对筛选出的差异蛋白进行生物信息分析。结果（1）该家系成员中现存有7例发病，年龄14～53岁，平均36.5岁，外显率10/38(26.3％)，男性发病比女性多见(6：4)，CNSHB占90%，且多发性HBs占20%；遗传可能来自父系(I2成员)。（2）7例患者均未合并其它部位病变，其中6例为实质性肿瘤，2例为囊性肿瘤；5例患者的肿瘤位于小脑半球、延髓和脑干旁，1例位于颈部脊髓，1例位于视网膜；4例患者共进行7次显微手术，切除血管母细胞瘤10枚，术后随访8年；先证者在术后6年异位复发，未予处理，继续随访；1例进行激光治疗视网膜血管瘤；2例症状不明显进行随访在随访中未见新发病灶，原病灶也未增大；复发率为42.8%（3/7）。（3）病理学特征：HE染色可见肿瘤由丰富的毛细血管和间质细胞构成，胞浆呈空泡状或泡沫状，未见异型核的瘤细胞。波形蛋白、血管内皮生长因子受体、α抑制素、烯醇化酶染色在HB间质细胞均呈强阳性表达； CD31、CD34及vimentin在HB内皮细胞均呈强阳性表达；但是胶质纤维酸性蛋白、角蛋白抗原、上皮膜抗原染色在CNS HB表达均呈阴性。Ki-67标记指数，除1例第二次手术为2％，余均为l％。电镜观察：可见内皮细胞呈扁平形，较幼稚，细胞核较大，染色淡，胞浆内可见到Weibel-Palade小体；周细胞位于内皮细胞外侧，靠近血管腔，体积较内皮细胞小，核呈卵圆形，细胞浆较少，细胞周围有一层完整的基底膜包绕。间质细胞呈椭圆形，表面不规则，细胞核大，染色深，细胞浆中有丰富的脂滴空泡。(4)在此CNS HB家系成员中，7位发病者在VHL外显子1均测出位为5’端非编码区第19位核苷酸发生A→G的突变；与健康对照组相比，VHL基因mRNA表达水平明显降低，其中家系成员中已发病者VHL基因mRNA表达水平(0.062)与未发病者(0.26)比下降更为明显。(5)分离鉴定出CNS HB组可信蛋白和肽段分别为385和2195个；正常组可信蛋白和肽段分别是663和3662个。定量分析、差异匹配筛选出差异蛋白只在CNS HB中表达的有3个（vimentin、TPM4及SERPING1）；在HB和对照组织中都表达的13个蛋白质中，有3个蛋白在HB组织中表达上调（HBB、ALB及HBD）、11个蛋白表达下调（如HSP、ATP、PEBP1、FTL、SOD2、PARK7、KRT1Keratin、Putative等）；只在对照组织中表达的有3个蛋白（Tubulin beta-4chain、14-3-3及CA1）。在GO功能分析中，参与生物过程（Biological Process，BP）分析提示，生物学过程正负调控、刺激应答、生物粘附、免疫系统过程的功能明显增强和代谢过程、发育过程、信号传递、细胞进程功能的降低与家族性CNS HB形成有关。在基因分子功能（Molecular Function,MF）分析得出，生物趋化活性功能只在肿瘤组出现；而翻译调节活性功能在肿瘤组中缺失；在细胞成分分析（CC）结果显示在CNS HB组织中细胞外区、细胞外基质中的蛋白数量明显高于对照组；而神经突触部分和神经元突触则明显低于正常对照组。应用COG分析（蛋白相邻类的聚簇）得出结果是：“核染色质结构和动力学”（B类）与“细胞动力学”（N类）功能只在CNS HB组织中发现；但是“细胞周期调控”、“细胞分裂”和“染色体分解”（D类）、“辅酶的转运和新陈代谢”（H类）、“次级代谢生物合成”和“转运及分解代谢”（Q类），这些功能只在正常对照组中出现，因此我们推测家族性CNS HB的发生、发展、易反复复发可能与B类和N类功能表达上调，D类的失控、H类和Q类的功能异常相关。同时发现高迁移率族蛋白1、组蛋白H2A、SERPING l、原肌球蛋白α-4、波形蛋白仅在CNS HB中表达，这5个蛋白可能是直接参与肿瘤的发生、发展过程：高迁移率族蛋白1和原肌球蛋白4可能是通过促进细胞迁移、分化和树突状细胞的高表达、调节蛋白酶活性等来促进肿瘤的发生发展、浸润及复发；H2A高表达和PCBPl的调节活性的丧失，激活缺氧信号通路，上调HIF-la，促使间质细胞向外分泌EPO及VEGF和α-珠蛋白mRNA的不稳定，促进HB的形成。SERPINGl基因在CNS HB中显着上调可能是促进该肿瘤生长及瘤周水肿的原因之一。PURA所起到的转录、翻译调节活性在CNSHB中的缺失或失调，导致细胞增殖、生长异常、神经元变性坏死、血管平滑肌和α-肌动蛋白基因的转录活性不能被抑制，而参与肿瘤的发生、发展。结论（1）.家族性中枢神经系统血管母细胞瘤是严重危害患者及其家族成员的一种具有遗传性的VHL病;发病年龄较轻，多发病灶，易复发，对于每个怀疑有家族史的CNSHB患者都要对其家系成员进行普查，包括影像学、基因生物学及蛋白组学检测。（2）.家族性中枢神经系统血管母细胞瘤即VHL病的正确诊断需要结合家族史、临床表现、MRI检查和病理学检测以及VHL基因检测。一旦确诊为VHL病，则要终生随访。（3）.家族性CNS HB患者的发病与VHL基因的突变有关，外周血VHL基因mRNA表达水平的下降可能可做为该病的诊断依据及预后判断指标之一。（4）.显微手术切除是CNS HB主要治疗手段，立体定向放射治疗可作为补充治疗方法，无明显临床症状的、病灶小的可进行密切追踪随访，生物免疫靶向治疗研发可能是一种理想的辅助治疗方法。（5）.在CNS HB组织的生物活动过程中正负调控、刺激应答、生物粘附、酶调节活性、结构分子活性、免疫系统进程等功能明显上调，而且化学趋化活性、核染色质的结构和动力学、细胞运动功能只存在于CNS HB肿瘤中；但是翻译调节活性、细胞周期控制、代谢过程、发育过程、信号传递、细胞和染色体分裂等功能却较正常脑组织是下调或丧失。在参与这些功能信息中最有代表性、并且是首次发现与CNS HB发生、发展密切相关蛋白有： HMGB1、TPM4、H2A、PCBPl、SERPINGl、PURA；另外Vimentin的高表达与CNS HB致病的关系密切，他与CNS HB干细胞起源有关，这与文献报道相似。（6）.家族性CNS HB发病是一个多因素参与、多通路共同作用的复杂病理过程。
支玉香, 安利新, 赖荷, 刘瑞玲, 孙月眉[7]2019年在《遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识》文中研究指明1888年William Osler[1]首次报道了遗传性血管性水肿(hereditary angioedema,HAE),当时对此病的描述是"此病具有非常强的遗传倾向,水肿可以发生在任何部位,具有局限性,伴有胃肠道症状",认为该病病因不清。随着对C1酯酶抑制物(C1-inhibitor,C1-INH)的认识[2],逐渐对HAE发病机制有了深入了解,并继之研发出了有效的治疗药物。我国张宏誉等[3]从20世纪80年代起开始对此病进行报道,但因其罕见,至今医生和患者对
任华丽, 张宏誉[8]2007年在《遗传性血管性水肿的临床表现及诊治进展》文中研究指明遗传性血管性水肿(hereditary angioedema,HAE)是一种罕见的常染色体显性遗传病,1888年由Oslar首次报道,其发病机制为C1酯酶抑制物
支玉香[9]2001年在《C1抑制物及遗传性血管水肿研究的新进展》文中进行了进一步梳理Ｃ1抑制物 (Ｃ1 ＩＮＨ)是一种高度糖基化的单链多肽 ,属丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族。它由肝细胞、纤维母细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞及小胶质细胞合成。ＩＦＮ γ、ＴＮＦ α、ＩＦＮ α、单核细胞集落刺激因子及ＩＬ 6均可刺激Ｃ1 ＩＮＨ的合成。它是
金佩佩[10]2015年在《遗传性FⅫ缺陷症分子机制及血小板相关疾病研究》文中认为本研究收集了5个遗传性凝血因子Ⅻ(coagulation factor Ⅻ,FⅫ)缺陷症家系,并对此开展了临床表现、家系调查、实验室检测和基因诊断等方面的研究;对所发现的3个导致CRM-遗传性FⅫ缺陷症的突变位点(c.776G>A,c.799C>G,c.1561G>A)进行了突变蛋白的结构与功能研究,以探讨叁个突变导致遗传性FⅫ缺陷症的分子机制。此外,本研究探讨了血小板膜蛋白GPIbβ胞内段调控GPIbα酶切的分子机制,并应用全外显子测序方法对一例难治性ITP进行了基因诊断研究。FⅫ是内源凝血系统的启动因子,遗传性FⅫ缺陷症是由编码FⅫ蛋白的基因F12突变所引起的,是一种常染色体隐性遗传性疾病,患者无临床出血表现,多在术前凝血筛查中因APTT延长而发现。本研究对发现的5个遗传性FⅫ缺陷症进行了基因诊断和分子机制研究。5个先证者FⅫ活性(FⅫ:C)和抗原(FⅫ:Ag)均明显降低,基因诊断发现了F12基因上存在3种基因突变,分别是c.776G>A(p.G259E)、c.799C>G(p.R267G)和c.1561G>A(p.E521K),其中c.776G>A(p.G259E)、c.799C>G(p.R267G)为国际首次报道。针对发现的基因突变,构建FⅫ突变表达质粒,在体外探讨叁个突变导致遗传性FⅫ缺陷症的分子机制。转染突变质粒细胞内外的FⅫ:Ag均明显下降,细胞上清中FⅫ:C也明显下降,提示叁种突变是导致FⅫ缺陷的原因;Real time PCR结果显示叁个FⅫ突变体均能正常转录;进一步蛋白降解抑制实验结果显示叁个FⅫ突变体通过蛋白酶体进行降解是导致FⅫ表达量下降的根本原因;FⅫ突变体和野生型共转染HEK 293T细胞结果显示FⅫR267G和FⅫG259E具有dominant negative effect,然而,这种dominant negative effect的产生并不是由于FⅫ突变体和野生型形成杂合二聚体而引起的。GPIb-IX-V复合物是引起血小板活化第一步的受体蛋白,在生理止血中起着重要作用。GPIbα是GPIb-IX-V复合物中最重要的一个亚基,其酶切在血栓形成过程中起着负调控的作用,对于血小板保存及清除也至关重要。目前对于GPIb-IX-V复合物中GPIbα酶切调控机制仍不明确。我们前期研究发现的GPIbβ胞内近膜端可以通过与某个未知蛋白相互作用抑制GPIbα酶切。为明确这个未知蛋白,我们在大肠杆菌中表达并提纯野生型以及关键部位突变(R151E/R152E或R149E/L150E)的GPIbβ胞内段蛋白,利用pull-down结合蛋白质谱(MS)的方法,筛选出多种可能与GPIbβ胞内段相互作用的蛋白,包括膜突蛋白(moesin)、血小板反应蛋白(thrombospondin)等。免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenia purpura,ITP)是一种获得性的自身抗体介导的破坏和损害血小板及其再生的血液系统疾病。临床以皮肤粘膜或内脏出血为主要表现。本研究中我们发现一例激素治疗无效的难治性ITP患者,为明确其致病因素,我们对患者外周血DNA/骨髓DNA进行了全外显子组测序,寻找仅存在于骨髓DNA而外周血DNA中为阴性的变异。经过生物信息学分析筛选出一组候选致病基因,进一步对其进行Sanger测序验证后,最终推断Ct BP2基因存在p.S240SF突变,从而导致巨核细胞成熟障碍可能是该患者血小板减少的致病原因。
参考文献：
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[6]. 贵州省一家族性中枢神经系统血管母细胞瘤的基础和临床研究[D]. 出良钊. 贵阳医学院. 2014
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[10]. 遗传性FⅫ缺陷症分子机制及血小板相关疾病研究[D]. 金佩佩. 上海交通大学. 2015