林建文(江西省樟树市人民医院外一科331200)
膀胱癌在我国泌尿系统肿瘤中其发病率居首位，97%的肿瘤来源于上皮组织，其中绝大多数为移行细胞癌占90.4%，约70%初发为浅表性，并且局部切除治疗效果良好，然而50%～70%的患者术后可以复发，并且15%～25%的病例向高期、高级进展，最终发展致浸润、转移，导致患者死亡[1]。目前经尿道膀胱肿瘤电切（TURBT）加术后膀胱内灌注化疗，为浅表性膀胱肿瘤或肌层非浸润性膀胱肿瘤的治疗趋势。选择恰当灌注时机以及适当的灌注药物，对行保留膀胱手术的膀胱肿瘤患者进行膀胱灌注非常重要，可以降低膀胱肿瘤的复发率，减少膀胱全切的几率。2007年3月～2011年6月，我院对36例浅表性膀胱肿瘤患者术后应用吡柔比星膀胱灌注治疗，效果满意。
1临床资料
本组36例，男32例，女4例；年龄37～73岁，平均57岁。其中初发性肿瘤31例，复发性肿瘤5例。肿瘤单发30例，多发6例；术前膀胱镜及CT示浅表性膀胱肿瘤，31例行经尿道膀胱肿瘤切除术，5例行经膀胱开放手术。对肿瘤较大或疑为T2者行膀胱部分切除术，全层切除肿瘤及周围2cm正常膀胱壁，切除所有肉眼可见肿瘤，电切深达肌层。位于输尿管口附近肿瘤切除后，给予输尿管移植。术后病理诊断均为乳头状膀胱移行细胞癌。
2灌注方法
术后1周开始行膀胱灌注。灌注前排空膀胱内尿液，以吡柔比星30mg加5%葡萄糖注射液40ml稀释，在严格消毒无菌条件下，经F8导尿管注入膀胱，保留30min，且嘱病人每5min变换体位1次。每周1次，共8次。之后每月1次，共10次。术后1年内每3个月复查血常规，肝、肾功能，尿常规和膀胱镜检查，1年后每半年膀胱镜检查1次，如发现可疑病变即行活检并记录病理特征。
3结果
4例灌注后出现尿频、尿痛，嘱多饮水，未作其它特殊处理，2～3d后症状自行消失。患者均获随访，随访时间为12～24个月。复发3例，复发率8.3%。
4讨论
浅表性膀胱癌占膀胱肿瘤的70%～80%[2]，多数可以经尿道电切或经手术切除而治愈。但术后复发率高达50%～70%，其中约10%～30%的肿瘤复发后恶性程度和浸润深度增加[3]。大量的临床研究证实，采用化疗药物或免疫抑制剂定期膀胱灌注有效预防浅表性膀胱癌术后复发[4]。目前膀胱灌注预防膀胱癌复发的药物很多，常用的膀胱内治疗制剂有两类：一类是免疫调节剂，如卡介苗（BCG）、白细胞介素2（IL-2）、干扰素（INF）等；另一类是细胞毒药物，如噻替呱（TSPA）、阿霉素（ADM）、丝裂霉素C（MMC）、吡柔比星（THP）和顺氯氨铂（CDDP）等。卡介苗膀胱灌注是目前预防膀胱癌复发和进展、治疗原位癌最有效的方法，但是其毒副作用远较其它化疗药物多，膀胱炎的发生率近乎90%，并能产生BCG脓毒血症及其它严重的并发症，因此限制了它的临床应用。
理想的膀胱内灌注药物应具有对肿瘤细胞敏感性高、能在膀胱黏膜上皮迅速达到有效的药物浓度，同时全身吸收少、毒副作用低。吡柔比星是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药物，其化学结构在阿霉素的氨基糖4位上增加了一个吡喃环，这一结构的改变，使其抗肿瘤活性明显提高。可通过直接嵌入DNA双链间，抑制DNA聚合酶，阻碍DNA的复制及转录，在G2期终止细胞分裂，从而使癌细胞死亡。可能通过使肿瘤细胞凋亡和坏死达到抗癌作用[5]。其分子量664.10，由于THP分子量大，腔内灌注时膀胱黏膜难以吸收，所以全身不良反应发生率极低。吡柔比星作为膀胱灌注药物具有以下优点：①抗肿瘤活性提高，吡柔比星在膀胱肿瘤组织内的水平是ADM的1.9倍，并能有效的对抗耐阿霉素的实验肿瘤；②选择性作用于肿瘤细胞，减少对正常组织的毒性；③心脏毒性、胃肠反应及骨髓抑制等毒副作用均较其它蒽环类抗肿瘤药物轻。
为了降低患者术后化疗药物的费用，减轻患者的负担，同时使药物达到最佳的抗癌效果，尽量减少药物的毒副反应，不少学者对吡柔比星灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的最佳剂量、灌注后保留的最佳时间和持续反复膀胱灌注的次数进行了研究。
最佳剂量：Kawamura等研究了吡柔比星膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的安全性及剂量疗程关系，20mg和30mg灌注1年、2年、3年、4年无肿瘤的复发率情况。经统计分析表明30mg灌注组预防术后复发效果最好，且副作用轻。
灌注后保留的最佳时间：Kobayashi等将22个浅表性膀胱癌患者分成3组，保留30min组、1h组和2h组，进行吡柔比星（30mg/30ml）膀胱灌注，发现3组间吡柔比星在肿瘤组织中浓度无显著性差异。Sugano等[10]将57例表浅性膀胱癌患者分成3组，保留10min组、30min组、60min组,进行吡柔比星(20mg／40ml)膀胱灌注,发现保留30min组随灌注次数增加，吡柔比星在膀胱肿瘤及周围组织中的分布逐渐增加；而10min组无此现象；60min组患者多因吡柔比星在正常组织中的浓度过高，出现严重的膀胱刺激症状而无法坚持灌注。本组病例中最初的几例患者，我们未向患者强调保留时间的问题，有患者自行延长膀胱灌注保留时间，结果膀胱刺激症状明显，经发现改正后，膀胱刺激症状明显改善甚至消失。
持续反复膀胱灌注的次数：朱捷等通过对改良长期疗法组和短期疗法组进行了研究。改良长期疗法组（吡柔比星30㎎膀胱灌注）第1个疗程为8周，1次/周，共8次；第2个疗程为16周，每2周1次，共8次；第3个疗程为6个月，每月1次，共6次；第4个疗程为1年，每3个月1次，共4次至术后2年。短期疗法组（吡柔比星30㎎膀胱灌注）为8周，1次/周，共8次。通过对比认为浅表性膀胱癌术后采用改良方法长期应用吡柔比星膀胱灌注与短期应用相比，术后肿瘤的近期复发率相似，远期复发率明显低于短期应用，而在局部不良反应和生活质量，患者自感疼痛及体质量上无明显区别。此方法适合在临床推广应用，但此方法与短期疗法相比，患者治疗费用明显增加。此外，还需对其更远期疗效进一步观察。
我院之所以没有选择持续反复膀胱灌注2年时间，①是考虑患者治疗费用问题。②是想通过目前胃肠癌术后时辰化疗的一些成熟经验，进一步提高抗癌疗效，降低毒副反应，但可借鉴资料太少，有待进一步探讨。
根据本研究结果，我们认为吡柔比星用于膀胱内灌注预防浅表性膀胱癌术后复发作用肯定，膀胱刺激症状较轻，毒副反应小，使用安全。
参考文献
[1]周荣祥，程继义．泌尿男生殖系肿瘤[M]．北京：人民卫生出版社，2001：246．
[2]LammDL．Prophylaxisforrecurrenttransitionalcellcarcinoma[J]．Urology1991，37（5Suppl）：21－23．
[3]McCabeRP，LammDL，HaspelMV，etal．Adiagnostic-prognostictestforbladdercancerusingamonoclonalantibody-basedenzyme-linkedimmunoassayfordetectionofurinaryfibrin（ogen）degradationproducts[J]．CancerRes1984，44（12Pt1）：5886－5893．
[4]马云波，吕家驹．卡介苗加吡柔比星膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发的效果观察及尿中IL-8变化的研究[J]．中华泌尿外科杂志，2006，27(10)：713－714．
[5]叶敏,舒畅,马邦一,等.吡柔比星诱导膀胱癌细胞凋亡的实验研究及预防膀胱癌术后复发的效果[J].中华泌尿外科杂志,2002,23(1):16.