（成都市第三人民医院四川成都610031）
【摘要】目的：对化疗合并HBsAg阴性/抗HBc阳性患者是否需要预防抗乙肝病毒治疗，怎样预防进行系统论述。方法：对最近几年有提及化疗合并HBsAg阴性/抗HBc阳性患者，是否及怎样进行预防抗乙肝病毒治疗的相关实验研究、指南及专家共识等进行提炼。结果：明确应用利妥昔单抗、蒽环类衍生物及中、高剂量糖皮质激素的化疗患者合并HBsAg阴性/抗HBc阳性需积极进行预防性抗乙肝病毒治疗；建议使用耐药率相对较低的恩替卡韦；尽量在化疗前1周开始使用抗乙肝病毒药物，使用至整个化疗结束后6个月。结论：化疗合并HBsAg阴性/抗HBc阳性患者某些情况也需要积极进行预防抗乙肝病毒治疗，恩替卡韦为较佳选择药物，需估计好用药时机及使用足够疗程，以防止相关患者的HBV再激活。
【关键词】HBsAg阴性/抗HBc阳性；化疗；抗乙肝病毒治疗
【中图分类号】R512.6【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）28-0058-02
AntiHBVtherapyinChemotherapypatientswithHBsAgnegative/antiHBcpositive
WuQianYIFei.
TheThirdPeople'sHospitalOfChengdu,Chengdu,610031,China
【Abstract】ObjectiveThiscompositionsystematicallyexplainsinwhatkindofsituationpatientsneedPreventionofhepatitisBvirusinChemotherapywithHBsAgnegative/antiHBcpositive,andhowtodotheantiHBVtherapy.MethodsToabstractthereferencesaboutwhetherorhowtodopreventionofhepatitisBvirusinChemotherapypatientswithHBsAgnegative/antiHBcpositivefromtheexperimentalresearch,guidelinesandexpertconsensusinthepastfewyears.ResultsCometoaclearpointofviewthatrituximab,anthracyclinederivativesandmediumandhighdoseglucocorticoidchemotherapyinpatientswithHBsAgnegative/positiveantiHBcneedtoactivelycarryoutpreventiveantiHBVtreatment.AndrecommendeddrugisEntecavirwhichhasrelativelylowresistancerate.AndtheuseofantiHBVdrugshavetostart1weekbeforechemotherapyasfaraspossible.Andthecourseoftreatmentwillextendto6monthsaftertheendofchemotherapy.ConclusionChemotherapywithHBsAgnegativeandantiHBcpositivepatientsinsomecasesalsoneedtoactivelycarryoutpreventiveantiHBVtreatment,andentecaviristhebestchoiceofdrugs,andwehavetoestimatethemedicationtimeanduseofadequatetreatmenttopreventthereactivationofHBV.
【Keywords】HBsAgnegative/antiHBcpositive;Chemotherapy;AntiHBVtherapy
大部分化疗药物可以引起乙肝病毒的再激活，导致肝功能损害，甚至发生重症肝炎[1]。有研究报道，HBsAg阳性的肿瘤患者接受化疗或免疫抑制治疗期间，20%～50%的患者出现HBV再激活现象[2]，化疗可以高度抑制免疫系统，同时可能导致HbsAg阳性病人体内乙肝病毒的大量复制。所以HBsAg阳性的情况下，化疗前常需预防性抗乙肝病毒治疗。临床上出现HBsAg阴性/抗HBc阳性的情况也相当多，化疗期间需要预防抗乙肝病毒治疗吗？有哪些情况需要预防抗乙肝病毒呢？
HBV一旦再激活可引起严重后果，临床可表现为无症状的自限性肝炎，轻则可能会中断或终止化疗，重者发生爆发性肝炎、急性肝功能衰竭而死亡。
普遍的共识认为HBsAg的阳性，不论HBVDNA的高低，化疗前均需要预防性抗乙肝病毒治疗[3]。而HBsAg阴性/抗HBc阳性的患者，有可能是慢性HBV感染者，这些患者体内的HBsAg已降至测不出的水平，但HBVDNA仍常能检出，尤其是在肝组织中，这些患者使用化疗药物及免疫抑制剂也有可能引起乙肝病毒再激活，而这些患者化疗前是否需预防性抗病毒治疗临床上还没有共识。
1.HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用哪些药物需要预防性抗乙肝病毒治疗
1.1糖皮质激素
有文献报道，肺癌术后使用高剂量糖皮质激素，有一定比例的HBsAg阴性、抗HBc阳性患者出现HBV再激活[4]。HBVDNA中含有糖皮质激素的应答成分，长期应用糖皮质激素能激活HBV基因表达，同时可以溶解淋巴细胞，抑制正常B、T淋巴细胞的功能，从而导致HBV再激活。HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用≥4周的中等剂量激素(强的松，10～20mg/d或相当剂量激素)，或高剂量激素(强的松，>20mg/d或相当剂量激素)，建议使用预防性抗乙肝病毒治疗[5]。
1.2靶向抗肿瘤制剂
HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用B淋巴细胞活性抑制剂(如利妥昔单抗或奥法木单抗)[5]，应用利妥昔单抗的患者，只要患者抗-HBC阳性，在应用利妥昔单抗前即应接受预防性抗病毒治疗。HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗)[5]，或接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗(如阿贝西普、优特克单抗、那他珠单抗、维多珠单抗)[5]，或使用酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼、尼罗替尼)，均建议使用预防性抗乙肝病毒治疗[5]。
1.3传统免疫抑制剂之细胞毒药物：
HBsAg阴性/抗HBe阳性患者使用蒽环类衍生物(如阿霉素、表柔比星)建议使用预防性抗乙肝病毒治疗[5]。而类似患者使用传统免疫抑制剂如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤等不建议使用预防性抗乙肝病毒治疗[5]。
1.4其他免疫调节剂
沙利度胺作为免疫调节剂是浆细胞骨髓瘤的化疗方案中一员，有专家共识认为也有可能导致HBVDNA的再激活[6]。
上述描述只有糖皮质激素有涉及到使用量，其余药物使用量、药物联用与是否预防抗乙肝病毒治疗的关系均未找到明确参考资料。美国胃肠病协会认为对于不同的免疫抑制剂治疗可能存在不同的风险梯度。因此免疫抑制剂可被分为低、中、高风险3类HBV再激活药物。上述建议预防性抗乙肝病毒治疗的情况均为中、高风险类型[5]。
2.预防性抗乙肝病毒药物方案及疗程
目前获得批准并应用于临床的抗病毒药物包括干扰素和核苷类似物。常用抗病毒药物干扰素具有明显的骨髓抑制，不推荐使用。拉米夫定，因其价廉、起效快、疗效可的特点，目前广泛应用于抗HBV的治疗中，但拉米夫定长期治疗后，可能出现拉米夫定耐药。而恩替卡韦相较拉米夫定，具有更强的抗病毒效应；同时不易引起病毒突变而导致耐药。一项单中心随机对照研究发现，与拉米夫定相比，使用恩替卡韦作为预防性抗病毒治疗的患者其HBV再激活率、爆发性肝炎发生率较低[7]。临床常用恩替卡韦分散片0.5mgpoqd，建议患者每日定时服用，尽量空腹服用。而出现恩替卡韦耐药的情况，建议换用替诺福韦，或加用阿德福韦酯[3]。
此外需考虑患者的用药时机及疗程，HBV再激活可能涉及到以下两个阶段：第一阶段是化疗或免疫抑制剂治疗期间；第二阶段发生在撤除细胞毒药物或免疫抑制剂后，免疫功能的恢复导致T细胞介导的针对感染病毒的肝细胞的损伤[8]。因此，一旦有预防性抗乙肝病毒治疗的情况，早期预防抑制HBV复制及化疗结束后继续一段时间均很必要。HBsAg阳性患者预防用药，不管ALT、HBVDNA水平如何，一律在化疗开始前1周开始服用抗乙肝病毒药物，一直持续到化疗结束后一段时间[9]。指南建议，使用中风险免疫抑制剂的情况下，抗乙肝病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月[5]。
3.抗乙肝病毒治疗期间的监护
恩替卡韦使用期间，我们需关注患者是否每日定时服用，空腹服用。以及关注恩替卡韦的常见不良反应。
须进一步关注预防性抗病毒治疗期间是否出现了HBV再激活。再激活主要表现为在化疗过程中或结束后即出现的肝炎，HBVDNA较化疗前升高≥10倍或HBVDNA绝对值增加>9log10拷贝/ml[3]。
在早期的研究中，ALT曾作为诊断HBV再激活的主要检测指标。Yeo等在合并HBV感染患者化疗过程中连续对ALT和HBVDNA监测发现，HBVDNA升高较ALT升高提前2～3周，但当ALT明显升高时再检测HBVDNA时，可能因HBVDNA已进入下降期而无法检出[2]。故目前认为，化疗过程中随访HBVDNA非常关键，但随访ALT亦不可忽视，一方面可评价化疗的不良反应，同时可有助于HBV再激活的预防和治疗管理。因此，不单是化疗前、化疗过程中及化疗后随访HBVDNA亦同样关键。乙肝病毒再激活后可表现HBsAg阴性患者仍可表现HBsAg阳转，故复查HBV标志物也很必要。
化疗患者每次化疗前常规检查乙肝两对半、HBVDNA、ALT。患者入院前常规查HBVDNA，关注是否出现倍增；建议医生乙肝两对半也应每月查一次，以关注HBsAg是否出现阳转；患者入院前及出院前均需检测肝功一次。
4.结语
肿瘤患者伴有乙肝病毒携带，化疗期间需关注预防性抗病毒治疗的重要性，否则可能再激活病毒导致重度肝炎。HBsAg阳性患者需积极预防抗病毒，同时不宜忽略抗HBc阳性患者，此类患者也是病毒再激活的高危人群。需关注其是否有预防抗乙肝病毒治疗，恩替卡韦目前临床比较常用，安全且不易耐药，为较好的选择。此类患者预防用药开始时机最好在化疗前1周，疗程应用至结束免疫抑制剂治疗后6个月。用药期间需关注患者的用药依从性，关注其是否发生药品不良反应，关注其是否有定期检测乙肝标志物、HBVDNA及ALT。
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