王辉(山东省寿光市人民医院262700)
【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）26-0296-01
三阴乳腺癌(triple－negativebreastcancer，TNBC)即雌激素受体(EＲ)、孕激素受体(PＲ)、人表皮生长因子受体2(HEＲ－2)均为阴性的乳腺癌，约占乳腺癌总数的10%－17%［1］。它具有高侵袭性、预后差、发病年龄较早、早期发生局部复发和远处转移等特点。因此，寻找三阴性乳腺癌的相关性因素对于疾病的预防、早期诊断、判断疾病的进展和指
导治疗尤为重要。本文就三阴乳腺癌相关性因素的研究进展综述如下。
1.三阴乳腺癌病理和分子生物学特性Perou等［2］通过cDNA微阵列技术根据不同的分子特征将乳腺癌分成5个亚群，即LuminalA(EＲ/PＲ+，HEＲ－2－)和LuminalB(EＲ/PＲ+，HEＲ－2+)、HEＲ－2过表达型、基底细胞样型(basal－likebreastcancer，BLBC)和正常乳腺样型(normalbreast－like)。而Nielsen等提出通过免疫组化显示以EＲ与HEＲ－2阴性表达、同时至少一种基底细胞型细胞角蛋白和(或)表皮生长因子受体(EGFＲ)阳性表达为判断BLBC的标准。与基因表达谱相比，此免疫表型诊断的特异性为100%，灵敏性为76%。根据基因表达谱的研究，大部分BLBC的EＲ、PＲ和HEＲ－2表达均阴性，即大部分BLBC属于TNBC，约80%的TNBC表达基底细胞型角蛋白和EGFＲ。而部分正常样(normallike)亚型也可表现为三阴性，但并不表达BLBC特征性标记物。从这个意义上讲，大部分BLBC是TNBC的一个亚类。但是，并非所有BLBC均是TNBC，基因表达谱研究发现约5%－45%的BLBC表达EＲ，14%的BLBC还表达HEＲ－2。可见，BLBC是一种基因表达分型，而TNBC是免疫组化分型，这两种亚型虽然相互重叠，但却并不完全相同。
2.三阴乳腺癌的易感性因素
2.1BＲCA1BＲCA1对肿瘤发生具有重要的抑制作用［8］。BＲCA1的主要功能是维持基因组稳定性。其中，一个重要方面就是参与DNA损伤应答，尤其是DNA双链断裂引起的细胞应答。此外，还包括细胞周期检验点的激活，使细胞复制(G1/S或S期检验点)或分裂(G2/M检验点)延迟，从而为DNA修复提供时间，确保遗传错误不传递到子代［9］。BＲCA1基因是目前已知的外显率最高的家族性乳腺癌易感基因之一。其种系突变与乳腺癌的发生密切相关。乳腺癌中常见的BＲCA1杂合突变相关的遗传改变，包括野生型BＲCA1等位基因杂合性丢失(lossofheterozygosity，LOH)、TP53(编码p53)丢失、ATM或CHK2功能丧失等。BＲCA1相关乳腺癌多半显示出乳腺祖细胞的免疫表型，提示其可能起源于这些细胞。其中，雌激素受体α(estrogenreceptorα，EＲα)低表达是BＲCA1相关乳腺癌最具特征的免疫表型。孕激素受体(pro-gesteronereceptor，PＲ)和人表皮生长因子受体2(humanepi-dermalgrowthfactorreceptor2，HEＲ－2)往往也呈类似的低表达。这种EＲ/PＲ/HEＲ－2阴性表达的三阴乳腺癌占BＲCA1相关乳腺癌的大多数。BＲCA1是乳腺癌易感基因，三阴乳腺癌常伴随BＲCA1突变，而BＲCA1突变患者往往预后较差。BＲCA1可作为三阴型乳腺癌预后不良的指标。
2.2叶酸和MTHFＲ叶酸是人体正常发育的重要营养物质。一些研究发现，叶酸缺乏会增加乳腺疾病特别是乳腺癌的患病风险。肿瘤细胞和原癌基因的异常表达均与基因组低甲基化有关，如在结肠、胃、宫颈、乳腺等部位肿瘤形成过程中，可发现
全基因组低甲基化，最终导致染色体的不稳定，引起细胞恶性转化［16］。然而，增加叶酸摄入量可以增强甲基化，可见，足量叶酸摄入可降低乳腺癌患病风险，在预防乳腺癌中占有重要的地位。亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetra-hydrofolatereductase，MTHFＲ)是叶酸代谢途径中的关键酶，它将体内的5，10－亚甲基四氢叶酸还原为5－甲基四
氢叶酸，成为体内叶酸的主要活性形式。而5－甲基四氢叶酸参与SAM(S－腺苷甲硫氨酸)的合成，这有利于DNA甲基化。此外，该酶的催化作用对各种衍生形式的叶酸在DNA甲基化过程或DNA合成之间的分支走向发挥着关键作用。MTHFＲ的基因在人群中存在若干多态形式，可能构成影响叶酸代谢结局的遗传因素［18］。MTHFＲ基因存在的多态性常见为:第677位C→T转换和第1298位A→C转换，而677C→T和1298A→C已被证实为多种癌症的风险因素。目前，国内外尚无关于叶酸含量及MTHFＲ基因多态性对三阴乳腺癌易感性的相关性研究报道。因此，测定叶酸含量及MTHFＲ基因多态性可能是三阴乳腺癌领域研究的一个新方向。早期测定叶酸含量及MTHFＲ基因多态性可协助筛查三阴乳腺癌患者，并可望为三阴乳腺癌的早期预防、早期诊断提供重要的依据。
3.三阴乳腺癌的预后因素
3．1临床病理特征与预后的关系目前临床上主要通过患者肿瘤大小、淋巴结转移情况、
临床分期、病理类型、组织学分级以及EＲ、PＲ、HEＲ－2的表达情况来判断乳腺癌的预后。其中，肿瘤直径越大，腋窝淋巴结转移数目越多，则患者的预后越差。上述指标是目前临床判断乳腺癌预后的重要指标。袁中玉等对305例三阴乳腺癌患者的临床特征及预后因素分析研究表明，三阴乳腺癌患者往往比较年轻，原发肿瘤较大，腋窝淋巴结阳性者较多，分期较晚。KaplanMeier生存分析结果显示，三阴乳腺癌患者的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OＲ)均显著低于非三阴乳腺癌。淋巴结阳性三阴乳腺癌患者的5年无病生存率(DFS)显著低于非三阴乳腺癌(58%和72%，P=0.008)，总生存率(OＲ)也低于非三阴乳腺癌，但未达到显著性差异(82.0%和89.5%，P=0.078)。对三阴乳腺癌患者的年龄、乳腺癌家族史、肿瘤大小、淋巴结转移情况、治疗方式等进行多因素分析结果显示，肿块大小和淋巴结转移情况是影响三阴乳腺癌预后的2个重要因素，肿瘤大小对淋巴结阴性者影响更为明显。主要表现为远处转移的危险性明显较高，而局部区域复发危险性无显著性差异。提示远处转移危险性高可能是导致三阴乳腺癌预后较差的主要原因之。
参考文献
[1]袁中玉，王树森，高岩，等．305例三阴乳腺癌患者的临床特征及预后因素分析[J].癌症，2008，27(6):561－565．
[2]NalwogahH，AarnesJB，StefanssonIM，etal．Vascularprolifera-tionisincreasedinbasal－likebreastcancer[J]．BreastCancerＲesTreat，2011，130(3):1063－1071．