（1．瑞安市人民医院浙江温州325200；2.瑞安市人民医院浙江温州325200）
摘要：目的比较冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）术后服用替格瑞洛与氯吡格雷抗血小板治疗的安全性。方法在中国生物医学文献数据库（CBM）、万方、维普、知网（CNKI）等中文数据库中检索从建库至2016年10月关于PCI术后服用替格瑞洛和氯吡格雷的相关临床对照研究，对这些文献进行筛选和质量评价，并对符合标准的文献进行Meta分析。结果本Meta分析共纳入8篇临床对照研究的文献，其中ACS患者PCI术后接受替格瑞洛治疗的有1155例，接受氯吡格雷治疗的有1177例。Meta分析结果显示，服用替格瑞洛的患者主要不良心血管的发生率明显低于服用氯吡格雷的患者（OR=0.60，95%CI[0.47，0.76]，P<0.0001）；服用替格瑞洛的患者与服用氯吡格雷的患者出血事件发生率比较无统计学意义（OR=1.10，95%CI[0.88，1.36]，P=0.41>0.05）；服用替格瑞洛的患者发生呼吸困难的概率高于服用氯吡格雷的患者（OR=1.80，95%CI[1.15，2.81]，P=0.01<0.05）。结论ACS患者PCI术后接受替格瑞洛治疗的安全性优于氯吡格雷。
关键词：经皮冠状动脉介入治疗；氯吡格雷；替格瑞洛；Meta分析
TicagrelorandclopidogreltosufferpercutaneouscoronaryinterventionaltherapyofacutecoronarysyndromepatientssafetyMeta-analysis
HUANGBinbin1HEShangying2
（1.ThePeopleHospitalofRuian，Wenzhou，Zhejiang325000；2.ThePeopleHospitalofRuian，Wenzhou，Zhejiang325000）
ABSTRACT：Objective：Comparingacutecoronarysyndromespercutaneouscoronaryinterventioninpatientswithpostoperativeticagrelorandclopidogrelforthesafetyofantiplatelettherapy.Methods：IntheChinesebiomedicaldatabase（CBM）、WanfangDate、VIPandCNKIdatabaseinChineseretrievalfromthebuildingtoOctober2016ofPCIpostoperativetakingticagrelorandclopidogrelrelatedclinicalcontrolstudy.Thenthemethodologicalqualityoftheinternalizedwerevaluatedandscreened，andperformingaMeta-analysisofconformingtothestandardoftheliterature.Results：ThisMeta-analysisincludedinarticle8controlledclinicalresearchliterature，theACSpatientswithPCIpostoperativetookticagrelortherpyin1155patients，1177casestreatedwithclopidogrel.Meta-analysisresultsshowedthattakingticagrelorinpatientsofincidenceofmajoradversecardiacissignificantlylowerthantakingclopidogrelinpatients（OR=0.60，95%CI[0.47，0.76]，P<0.0001）；takingticagrelorinpatientsandtakingclopidogrelinpatientswhichbleedingeventscomparedwithnostatisticalsignificance（OR=1.10，95%CI[0.88，1.36]，P=0.41>0.05）；takingticagrelorinpatientsoftheprobabilityofbreathingdifficultiesinhigherthantakingclopidogrelinpatients（OR=1.80，95%CI[1.15，2.81]，P=0.01<0.05）.Conclusion：ThesafetyofACSpatientswithPCIpostoperativetakingticagrelorissuperiortoclopidogrel.
Keywords：percutanrouscoronaryintervention；clopidogrel；ticagrelor；Meta-analysis
引言
随着社会的发展和人民生活水平的提高，冠心病患者数量剧增，已成为威胁人类健康的主要疾病。其中冠状动脉综合征（ACS）已成为冠心病患者的主要死亡原因。冠状动脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括不稳定型心纹痛（unstableanginapectoris，UAP）、非ST段抬高心肌梗（non-ST-segmentelevationmyocardialinfarction，NSTEMI）、ST段抬高心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）。目前，以球囊扩张和支架植入为主导的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为急性冠脉综合征的主要治疗措施。但PCI术后患者的血液循环系统中经常会出现血小板过度凝聚，进而导致患者PCI术后动脉及微血管血栓、动脉硬化等症状的出现。其发生率虽低，但一旦发生会给患者带来致命的打击[1]。因此抗血小板治疗在PCI治疗中的地位举足轻重。二联（阿司匹林+氯吡格雷）抗血小板治疗是ACS患者经皮冠状动脉介入治疗术后降低支架内血栓形成公认的治疗方案，但治疗后仍存在一些严重的并发症，如复发性心肌梗死、脑卒中，甚至死亡。因而，寻找更安全有效的抗血小板药物成为临床亟待解决的问题。替格瑞洛是是第一个被证实可以显著降低心血管事件风险，也显著降低ACS患者心血管死亡和总病死率的药物，而且不增加严重出血，因此，国际多个指南已经将替格瑞洛作为急诊PCI的重要抗血小板药物推荐应用[2]。然而替格瑞洛在国内患者中的应用尚处于初级阶段，中国人对于替格瑞洛的反应性还缺乏循证医学证据。本文采用Meta分析方法对ACS患者PCI术后应用阿司匹林联合氯吡格雷或应用阿司匹林联合替格瑞洛的安全性差异进行比较。
1材料与方法
1.1文献检索
在中国生物医学文献数据库（CBM）、万方、维普、知网（CNKI）等检索中文文献，中文检索词为急性冠状动脉综合征、经皮冠状动脉介入、抗血小板治疗、阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛。在PubMed、WebofScience数据库中检索外文文献，英文检索词为acutecoronarysyndrome、ACS、percutaneouscoronaryintervention、PCI、antiplatelettherapy、aspirin、clopidogrel、ticagrelor等。检索时间从其建库至2016年10月。对检索结果限定为以人为研究对象的研究。对检索所得文献首先阅读题目和/或摘要，排除不符合纳入标准的文献，对于阅读文献题目和摘要后未被排除的文献，进一步阅读全文以判断是否符合纳入标准。
1.2纳入与排除标准
1.2.1纳入标准
①临床随机对照研究；②研究对象为PCI术后的ACS患者；③研究中包含氯吡格雷和替格瑞洛的治疗疗效和安全性；④平均随访时间超过一个月；⑤纳入文献的临床疗效及安全性的数据完整。
1.2.2排除标准
①非随机对照试验；②数据不完整无法利用或数据错误的文献；③重复发表的文献；④I期临床或动物试验。
1.3数据收集
对纳入的文献进行数据收集与整理。采用统一制定的数据收集表，认真阅读纳入的文献，收集的基本信息有：第一作者、发表时间、研究设计、病例数、研究所在地区、随访时间、抗血小板药物和剂量、纳入样本的性别、平均年龄、再狭窄和临床事件发生率（主要为不良心血管事件和支架内血栓形成）。
1.4文献质量评价
根据NOS评分量表对纳入文献的质量进行评价，NOS评分量表满分为9分，包括病例组和对照组研究对象的定义和选择、两组的可比性、暴露因素的确定[3]。
1.5统计学方法
使用统计分析软件包（RevMan5.3）对提取资料进行分析。本文均为计数资料，采用比值比（oddsratio，OR）及其95％可信区间（confidenceinterval，Cl）表示，异质性检验采用P值作为检验标准，当P<0.05时视为有显著异质性。若仍存在异质性，则采用随机效应模型分析，然后根据可能导致异质性的因素进行亚组分析，并进行敏感分析；若无显著异质性，采用固定效应模型进行分析[4]。
2结果
2.1文献筛选及纳入研究的基线特征
检索结果共获得981篇文献题录，严格根据文献纳入和排除标准进行筛选，最终纳入8篇文献[5~12]。在纳入的文献中，PCI术后接受替格瑞洛治疗的患者有1155例，接受氯吡格雷治疗的患者有1177例（表1）。术后替格瑞洛的剂量均为90mg/bid，氯吡格雷的剂量均为75mg/qd。NOS评分6分的文献有3篇[5，10，11]，7分的文献有4篇[6，8，9，12]，8分的文献有1篇[7]。
表1纳入研究的基本特征
注：LD：loadingdose；MD：maintenancedose
2.2Meta分析结果
2.2.1近期主要不良心血管事件发生情况
8篇文献中，有7篇[5~10，12]文献记录了患者不良心血管事件情况，对其进行整体分析显示。异质性检验显示研究间不存在明显异质性（P=0.15>0.05，I2=37%），采用固定效应模型，分析显示服用替格瑞洛的患者主要不良心血管的发生率明显低于服用氯吡格雷的患者（OR=0.60，95%CI[0.47，0.76]，P<0.0001）（图1）。但漏斗图显示双侧明显不对称，说明本研究可能存在一定偏倚（图2）。
图2患者近期主要不良心血管事件的漏斗图
2.2.2出血事件发生率
有7篇[5~11]文献报告PCI术后出血并发症发生率。异质性检验显示各研究间不存在明显异质性（P=0.64<0.05，I2=0%），故采用固定效应模型，根据分析结果显示服用替格瑞洛的患者与服用氯吡格雷的患者出血事件发生率比较无统计学意义（OR=1.10，95%CI[0.88，1.36]，P=0.41>0.05）（图3），漏斗图基本对称（图4）。
2.2.3一般不良反应事件
由于研究较少，本文中未分别对一般不良反应事件中的各项指标进行评价，仅对一般不良反应事件中的呼吸困难进行分析。共有4篇[5，8，10，11]文献记录了呼吸困难的发生率。异质性检验显示各研究间不存在异质性（P=0.09>0.05，I2=53%），故采用固定效应模型，合并分析结果表明服用替格瑞洛的患者发生呼吸困难的概率高于服用氯吡格雷的患者（OR=1.80，95%CI[1.15，2.81]，P=0.01<0.05）（图5）。但漏斗图显示双侧明显不对称，表明研究可能存在一定偏倚（图6）。
图6患者呼吸困难发生率的漏斗图
3讨论
近年来，PCI手术发展迅速并已经成为治疗冠心病尤其是ACS的重要手段，它可有效地缓解症状、提高患者的生活质量，但是PCI术后不良心血管事件等并发症的发生大大影响了PCI的治疗效果[13]。大量研究显示，PCI围手术期及术后长期应用抗血小板药物能够减少支架内血栓的形成，从而改善患者预后。二联（阿司匹林+氯吡格雷）抗血小板治疗已作为冠心病治疗和预后的基础方案，其临床效果获得了心内科的广泛认可[14]。然而，近年发现氯吡格雷存在某些局限性[7]，作为前体药物的氯吡格雷起效慢，抑制血小板凝聚的保护作用容易出现延迟导致缺血危险的增加，限制了其在PCI术后的应用。替格瑞洛是一种治疗ACS的新型环戊基三唑嘧啶口服抗血小板药物，也是首个可逆性二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂。替格瑞洛与氯吡格雷的区别在于其为非前体药物，且药物本身及其代谢产物均有活性，可更快更强地抑制ADP介导的血小板凝聚。另外其有效性不受基因多态性影响，在停药后血小板可恢复功能。新药替格瑞洛的问世对氯吡格雷在PCI术后的应用地位产生了一定的影响，到底谁更有利于患者，本文应用Meta分析来为此问题的解决提供一些证据。
主要不良心血管事件分析结果显示服用替格瑞洛的患者主要不良心血管事件发生率显著低于服用氯吡格雷的患者，漏斗图显示两侧不对称，表明本研究中存在发表偏倚，这可能会影响和改变Meta分析的结果，影响Meta分析的论证强度和可信度。因此，仍需进一步扩大搜索范围，开展样本量更大的临床研究，以提供更具代表性的统计分析。
出血事件分析结果显示服用替格瑞洛的患者与服用氯吡格雷的患者出血事件发生率比较无统计学意义。漏斗图两侧基本对称，说明本研究受发表偏倚的影响较小，结果可信度较高。所采用的7篇文献对于出血严重程度的区分标准不同或未区分，因此本分中未区分出血的严重程度，而是将所有的出血情况都纳入其中，这可能会对研究结果产生影响。
呼吸困难事件分析结果表明服用替格瑞洛的患者发生呼吸困难的概率高于服用氯吡格雷的患者，漏斗图显示两侧不对称，表明本研究存在发表偏倚。这对Meta分析的结果产生了一定影响。呼吸困难是替格瑞洛较常见并发症，多数学者认为替格瑞洛作为腺苷三磷酸类似物具有支气管刺激作用，容易导致呼吸系统不良应激及支气管收缩[15]。
综上所诉，替格瑞洛和氯吡格雷都具有抗血小板作用，但替格瑞洛减少患者主要不良心血管事件发生的安全性更佳，且打破了抗血小板强度与出血风险呈正比的惯性思维。替格瑞洛引起的不良反应如呼吸困难较轻微，但仍需进一步观察处理，以便更合理使用。本文纳入文献过少，可能无法为两药之间的安全性差异提供足够的统计效能，同时也存在发表偏倚影响研究结果的可信度。尽管每篇文献中的所有病例及对照人群都符合纳入标准，但仍存在其他潜在且未知的因素可能对研究结果产生影响。因此，本文结论尚需更多设计严格的高质量临床研究加以证实。
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