1.贵阳中医学院2017级研究生贵州贵阳550001；2.贵阳中医学院第二附属医院妇科贵州贵阳550001；3.贵阳中医学院贵州贵阳550001
【摘要】子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是常见妇科良性疾病，以慢性盆腔疼痛、痛经等症状为临床表现。随着现代分子生物学和免疫学技术的进步，对EMs发病机制的研究也更深入。本文对EMs病程中主要的细胞免疫和体液免疫机制相关研究做出系统概述，为EMs免疫方向治疗起到一定的借鉴作用。
【关键词】子宫内膜异位症；发病机制；内分泌；免疫
Abstract：Endometriosis（EMs）isacommonbenigngynecologicaldiseasewithchronicpelvicpain.Dysmenorrheaandothersymptomsareclinicalmanifestations.Withthedevelopmentofmodernmolecularbiologyandimmunologicaltechniques.ThepathogenesisofEMsisalsofurtherstudied.ThispapermakesasystematicoverviewofthemaincellularandhumoralimmunemechanismsrelatedtothecourseofEMs.ItcanbeusedforreferenceforEMsimmunotherapy.
Keywords：Endometriosis；Pathogenesis；Endocrine；Immune
EMs是具有生长功能的子宫内膜出现在子宫腔以外的其他部位为特征的妇科疾病［1］，以慢性盆腔疼痛、痛经、不孕等症状为临床表现［2-4］。因其具有激素依赖性，故在育龄期妇女中出现。EMs发病率占成年妇女的发病率占10%-15%[5]，呈逐年上升趋势。其中，免疫机制在EMs的定位、种植、黏附和生长过程中起着重要作用，而细胞免疫和体液免疫是促进EMs产生的重要原因。
一、细胞免疫
EMs发生发展过程中，细胞免疫因素主要通过细胞分泌物以及自身功能的改变来对疾病造成一定影响，或促进其种植、生长；或降低自身监视作用从而降低对异位内膜的清除能力，为其营造有利环境。
1.单核/巨噬细胞
巨噬细胞EMs中分泌的生长因子能够促进异位内膜的生长。正常的单核/巨噬细胞是重要的免疫活性细胞。研究显示，EMs患者外周血单核细胞的数量及百分比均无明显变化，但活性有所提高。相比之下，腹腔积液中巨噬细胞数量增加且高度活化，与疾病程度成正比。其凋亡的易感性降低，免疫功能受到抑制，吞噬能力降低，正反馈刺激分泌更多的巨噬细胞，但分泌的各种生长因子及血管形成因子的能力并没有减弱，这反而促进了异位内膜组织增生，这就为异位内膜的存活、种植及生长提供了有利的条件。
2.自然杀伤细胞（NK细胞）
内异病灶中NK活性受抑制以及自身的功能缺陷导致其对异位内膜的杀伤作用下降。NK细胞通过杀伤细胞激活受体（KAR）和杀伤细胞抑制受体（KIRs）识别靶细胞。对肿瘤细胞、某些自身组织细胞等有杀伤作用，同时参与移植物抗宿主反应造成NK细胞毒活性的抑制原因有：EMs外周血和腹腔液KIRs亚型表达增加，通过抑制白细胞降低NK细胞活性[6]；EMs腹腔液中存在的可溶性细胞间黏附分子表达增加以及NK细胞活化因子白细胞介素的表达降低；NK细胞功能缺陷，也可导致B细胞去抑制，自身抗体产生活化、增殖，引起抗原抗体反应及生成各种免疫复合物，造成体液免疫功能的紊乱；导致其免疫监护作用下降，且下降程度与病情成正相关。
3.T淋巴细胞
T淋巴细胞亚群中比例失衡、Tc细胞功能缺陷与异位内膜细胞生长及种植关系密切。T淋巴细胞包括T辅助细胞（Th），T抑制细胞（Ts），T杀伤细胞或细胞毒T细胞（Tk或Tc）。谢小花[7]认为EMs的发病与T淋巴细胞行使的细胞免疫功能关系最为密切。Oral等发现，EMs患者的Tc细胞功能缺陷可能造成其清除能力降低，增强异位种植的易感性。研究报道［8-9］，EMs在位内膜及异位内膜的细胞因子调节基因在EMs的发生及免疫反应中有着重要地位。Kirchhoff等认为［10-11］，T淋巴细胞亚群协同促进的肥大细胞主要在变态反应中发挥作用，其作用也可能与EMs发病相关。Gallineli等[12]报道EMs患者T淋巴细胞活性降低，Th/Ts下降，表现为细胞免疫功能低下。高桂芹等研究发现［13］，EMs患者血清及腹腔液中RANTES（正常T细胞表达和分泌的活性调节因子）水平随r-AFS分期增加而升高。子宫内膜碎片有着致炎活性，逆流入腹腔后又加上腹腔液中细胞因子刺激，加重了异位灶的炎症反应。故RANTES介导的正反馈循环亦对EMs发生起着重要作用。但现对RANTES的研究尚少，是否是自身免疫性疾病有待研究。
二、体液免疫
体液免疫是由B细胞介导产生抗体，其功能异常对EMs异位内膜的种植与生长存在促进作用。主要有细胞因子、生长因子和其他可溶性蛋白，但这些自身抗体与EMs发病的因果关系仍有争议。
1.白细胞介素（IL）
白细胞介素（IL）对EMs在免疫应答、腹膜纤维化及粘连、异位内膜的基质细胞生长及病灶血管的新生等方面有诱导作用。IL是白细胞或免疫细胞两者之间相互协调的细胞因子，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。目前至少发现了38个IL，分别命名为IL-1～38[14]。IL通过与相应受体结合介导成纤维细胞增生、胶原沉积［15-16］。EMs腹腔液中IL-1，-2，-4，-6，-8，-10和-12等多种IL含量增加，IL-13含量降低。其中IL-2是T细胞增殖和发挥免疫效应的必要因子，IL-1和IL-2可诱导T细胞增生，刺激B细胞产生抗体，形成较强免疫应答。若IL-2表达降低，则致清除异位子宫内膜的能力下降。Lawson等[17]发现异位内膜组织IL-1受体1（IL-1R1）表达高，且早期表达水平比晚期高，为IL-1R1可能是早期病灶的标志提了供理论依据。
IL-6参与EMs炎症反应［18］。Othman等［19］发现，EMs体内IL-6高于正常水平2.4倍，但其浓度不与疾病期别呈正比，不随月经周期的变化。IL-6还可能通过JAK/STAT信号通路、PPAＲ-γ受体使雌激素生成增多，为异位内膜生长提供条件［20］。IL-8是促血管生成因子，可促进内膜细胞增生及其与纤维结合蛋白黏附活性。研究发现［21］，EMs腹腔液中IL-8水平与病灶的大小呈正相关，但是否能成为EMs大小评估的有效指标有待研究。IL家族成员与EMs的发病关系密切，其基因的多态性可能是EMs具有遗传性的关键因素。对于IL的调控和监测有望成为未来对于EMs防治的新方向。
2.血管生长相关因子
血管生成相关因子在EMs中起到促血管生成的作用，主要在异位内膜种植后起作用，EMs腹腔液中呈上调表达的血管生长因子有利于异位内膜的种植与血管形成［22-23］。凝血酶敏感蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）在多种肿瘤中均有表达，能阻止肿瘤生长。Qiu等发现［24-25］miR-17-5p在卵巢子宫内膜异位囊肿中呈增加表达，且其增加程度与卵巢病灶纤维化及微血管损伤相关；而TSP-1水平呈明显负相关，提示miR-17-5p对TSP-1的表达造成影响并在EMs的发生中起作用。下调miR-17-5p的表达，刺激TSP-1的生成成为阻止异位内膜生长的新方向。
3.Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）
TLRs在减轻盆腔环境炎症反应，阻止EMs生长方面有积极作用。TLRs主要表达在固有免系统细胞，参与感染性疾病和自主免疫性疾病。Aboussahoud在子宫内膜标本中发现10种TLRs蛋白和mRNA在上皮和间质细胞均有表达［26］，且随雌孕激素变化呈周期性表达。［27］研究发现，在培养基中应用TLR4拮抗剂后子宫内膜细胞生长被抑制50%。直接应用TLRs能促进子宫内膜细胞生长，并可被TLR4拮抗剂抑制，这为EMs的治疗提供了新的可能。
4.可溶性蛋白酶类
郎景和认为［28］，在位内膜的差异在于其能否在子宫体腔以外发生黏附、侵袭、生长，从而发展为EMs。在EMs病灶，MMPs（基质金属蛋白酶）和其抑制物（TIMPs）的活性改变，其中MMP-2参与诱导血管形成；MMPs促进异位内膜细胞植入功能。研究发现[29]，卵巢MMPs活性表达高于结直肠和腹膜，表明在内膜异位种植和侵袭中可能存在一定的顺序。其中，MMPs和TIMPs之间的平衡失调起重要作用。曲军英等［30］认为EMs患者的异位内膜局部雌激素代谢缺陷是异位病灶生长的重要因素。EMs病灶细胞芳香酶表达升高，使E2转化率量增加。同时E2可刺激前列腺素（PG）合成，PG又能增加芳香酶活性，形成正反馈。加上异位内膜局部雌激素代谢缺陷所致的持续雌激素微环境，共同为异位内膜生长提供有利条件。EMs异位内膜细胞芳香酶也可以作为局部抑制治疗的新关键。
EMs发病机制复杂、恶性潜能、发病率上升是其主要特点。其免疫机制病因可归结为：子宫内膜的抗凋亡及异位内膜的黏附和种植、侵袭和血管形成能力提高；免疫监护作用的下降，与疾病程度相关；诱导和促进腹膜粘连及纤维化、抑制免疫细胞因子分泌的功能。但其因子之间相互影响，关系错综复杂，大部分作用机制仍不明确，所以，对免疫机制的深入研究常受到各种局限性因素制约。望以上概述可以为EMs的诊断和治疗提供新的思路。
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（本课题由何成瑶全国名老中医传承工作室建设项目、贵阳中医学院第二附属医院“十三五”优势学科建设项目、贵州省本科高校一流课程建设项目、贵州省一流学科中医妇科建设项目资助）
通讯作者简介：曾莉（1969—），女，籍贯：贵州，学历、学位：本科，硕士，职称：主任医师，研究生导师，工作单位：贵阳中医学院第二附属医院妇科，职务：贵阳中医学院第二附属医院妇科主任，贵阳中医学院临床二系妇产科教研室主任，研究方向：1.中医药对女性生殖轴调控的临床及基础研究；2.中医药对子宫内膜异位症干预的基础和临床研究；3.线上课程。