导读:本文包含了抗癫痫活性论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:细辛,石菖蒲,抗癫痫,活性,丙烷,衍生物,癫痫。
抗癫痫活性论文文献综述
丁静[1]（2019）在《1,2,4-叁氮唑并嘧啶类化合物的设计合成及抗癫痫活性研究》一文中研究指出癫痫是一种常见的神经系统疾病,它影响着世界上1-2%人口的健康。目前临床上使用的抗癫痫药物大都存在着药效低、副作用大等不足,因此,寻求和开发高效低毒的抗癫痫活性化合物具有十分重要的意义。本课题组在前期抗癫痫活性化合物研究中发现了两个体外活性优良且结构新颖的1,2,4-叁氮唑并嘧啶酮化合物,但其极差的溶解性导致其在动物体内活性较差。为获得体内活性较好的抗癫痫活性化合物,本论文在此基础上,依据药物化学原理设计并合成了其类似物和衍生物并在体外和体内进行了抗癫痫活性筛选,具体完成了以下工作:设计了1,2,4-叁氮唑并嘧啶酮和7-烷(苯)氧-1,2,4-叁氮唑并嘧啶类化合物。以酰氯和氨基胍为原料,经过酰胺化、环化、缩合环化等反应合成了22个1,2,4-叁氮唑并嘧啶酮类化合物;将前期获得的两个体外活性较好的嘧啶酮类化合物中的羰基经氯化后与酚、醇反应制备了18个7-烷(苯)氧基-1,2,4-叁氮唑并嘧啶类化合物。所有化合物均为新化合物,其结构均经核磁、质谱进行了确证。其中11个1,2,4-叁氮唑并嘧啶酮化合物以及8个7-烷氧-1,2,4-叁氮唑并嘧啶化合物在体外癫痫模型上(4-AP诱导癫痫)表现出良好的活性,其IC_(50)值分别介于0.33-5.44μM、1.81-3.33μM之间,明显优于阳性对照药卡马西平(35μM),其中活性最好的两个化合物Vc和Ve的IC_(50)分别为0.33μM,0.45μM。在体内癫痫(皮下戊四唑)模型上,19个活性化合物都表现出不同程度的抗癫痫活性,其中14个化合物在100 mg/kg剂量下均具有非常好的抗癫痫活性,而且在30 mg/kg剂量下也体现出不同程度的抗癫痫活性,活性强度远优于阳性对照药卡马西平和苯妥英钠(均≥100 mg/kg才有效),化合物Ⅹf和Ⅹn在30 mg/kg剂量下具有优异的抗癫痫作用。初步构效关系表明:对于1,2,4-叁氮唑并嘧啶酮类化合物,在嘧啶酮环或叁氮唑环上增加一个碳链有利于其抗癫痫活性的提高,这可能是由于碳链的增加破坏了整个分子的平面性从而提高了其溶解度;苯环上引入氟原子则降低了其抗癫痫活性。对于7-烷(苯)氧-1,2,4-叁氮唑并嘧啶类化合物,当7位为苯氧基时无抗癫痫活性,当7位为烷氧基时,化合物均具有抗癫痫活性其中以庚氧基化合物活性最好,这可能是由于庚氧基的引入改善了化合物的脂水分配系数。为研究其可能的作用机制,本文在GABA分子模型上进行了分子对接研究,分子对接研究结果与体内实验结果较为相符,推测该类化合物的抗癫痫作用可能与GABA靶点相关。论文研究结果为进一步研究开发高效低毒的1,2,4-叁氮唑并嘧啶类抗癫痫化合物提供重要的借鉴和指导。(本文来源于《青岛科技大学》期刊2019-06-09）
孙颖[2]（2019）在《石菖蒲活性分子α-细辛醇的分离、抗癫痫活性与机制研究》一文中研究指出癫痫是以脑神经元异常放电为特征的慢性、反复发作性脑功能失调综合征,具有患者多、发病率高、治疗成本高及新药研究少等特点,被列为全球第二大负担性神经系统疾病。中医治疗癫痫历史悠久,以中药为来源的抗癫痫药物研发具有极大的挖掘潜力。本文采用高效液相色谱(HPLC)及液-质联用(HPLC-Q-TOF-MS)技术对常用抗癫痫中药“石菖蒲”及其典型药对“胆南星-石菖蒲”进行研究,首次发现α-细辛醇为石菖蒲中固有天然产物。胆南星与石菖蒲配伍后,提取液中α-细辛醇的含量增加。其次,采用在体及体外实验对α-细辛醇抗癫痫活性、作用机制以及毒性进行了深入研究。全文主要分为以下叁部分:1.采用HPLC及液-质联用分析方法,分别对石菖蒲及其药对“胆南星-石菖蒲”进行成分分析,发现石菖蒲药材中含有α-细辛醇。并且药对配伍中胆南星有助于提高石菖蒲中α-细辛醇的含量,说明胆南星、石菖蒲二者配伍的合理性。同时,采用经典的提取分离方法对石菖蒲中α-细辛醇及其相关化合物进行提取、分离、结构鉴定研究,分离得到8个化合物,其中α-细辛醇与(E)-3-(2,4,5-叁甲氧基苯基)丙烯醛系该植物中首次发现。2.采用H_2O_2诱导SH-SY5Y细胞损伤模型,考察了石菖蒲中分离得到的化合物的细胞保护活性。研究发现α-细辛醇保护作用最为显着。采用斑马鱼模型,对α-细辛醇的抗癫痫活性及毒性进行评价。研究发现α-细辛醇具有显着的抗癫痫活性,在实验剂量下,可显着延长斑马鱼癫痫发作的潜伏时间,缩短癫痫模型斑马鱼游动距离,降低癫痫引起的c-fos基因表达,降低脑电棘波频率与振幅。此外,α-细辛醇对斑马鱼毒性较小,半数致死浓度(LC_(50))为723μM。3.采用全细胞膜片钳技术,发现α-细辛醇作用于稳转表达GABA_A受体(α1β2γ2亚型)的HEK293T细胞株,可显着促进氯离子内流,其半数有效浓度(EC_(50))为43.78μM。采用紫外与质谱法,考察了α-细辛醇对乳酸脱氢酶(LDH1及LDH5)的活性影响,结果表明α-细辛醇可显着抑制LDH1及LDH5活性,效果强于阳性药司替戊醇,且抑制类型为非竞争性抑制。此外,采用转录组测序(RNA-seq)、KEGG通路富集分析、RT-PCR技术及斑马鱼行为学分析方法,发现α-细辛醇通过促进PPAR-γ表达来发挥抗癫痫作用。(本文来源于《西北大学》期刊2019-03-01）
曾敏[3]（2017）在《抗癫痫活性物质α-细辛醇在正常及癫痫模型大鼠体内的代谢研究》一文中研究指出α-细辛醇是课题组前期在研究“良关系”之君使药对“远志-石菖蒲”和化学药“细辛脑胶囊”时,基于HPLC/SPE/NMR(600M)/Q-TOF-MS联用技术发现的代谢产物。经研究发现,α-细辛醇具有良好的抗癫痫活性及安全性。对其进行药代动力学研究的同时发现了反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸,且在大鼠血浆中的含量远高于α-细辛醇。抗癫痫活性研究,反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸也具有抗癫痫活性,因此,为更深入的探究抗癫痫活性的主要物质为何,以及之前的关于药代动力学研究只局限于正常大鼠,所以本文在原有研究基础上,进一步开展α-细辛醇与反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸在正常大鼠与癫痫模型大鼠中的代谢研究,归纳为以下叁方面:1.建立α-细辛醇及其主要代谢产物(反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸)在正常大鼠血浆中的高效液相紫外检测器(HPLC-UV)分析方法。通过对比正常大鼠与戊四唑(PTZ)诱导的癫痫模型大鼠经灌胃和静脉注射α-细辛醇后的药代动力学研究结果,表明:(1)α-细辛醇(灌胃给药)在正常大鼠与模型大鼠体内代谢过程不同。α-细辛醇在癫痫模型大鼠的最大血药浓度(Cmax)值高于正常大鼠的最大血药浓度值;而正常大鼠的药时曲线下面积(AUC(0-t))、AUC(0-∞)、平均滞留时间(MRT(0-t))、(MRT(0-∞))和消除半衰期(t1/2z)均高于模型大鼠,说明癫痫状态下α-细辛醇在血中的滞留时间短。其主要代谢产物(反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸)在正常大鼠中Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)、MRT(0-t)、MRT(0-∞)以及t1/2z均大于模型大鼠。(2)α 细辛醇(静脉注射给药)在正常大鼠与模型大鼠体内代谢过程不同。α-细辛醇在模型大鼠中Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)均高于正常大鼠,而正常大鼠的MRT(0-t)、MRT(0-∞)与t1/2z均高于模型大鼠。反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸在正常大鼠的Cmax与AUC(0-t)高于模型大鼠。(3)α-细辛醇在25-100 mg·kg-1的剂量范围内与其代谢产物(反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸)的最大血药浓度(Cmax)与药时曲线下面积(AUC(0-t)随给药剂量的增加呈现线性趋势,即α-细辛醇与反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸在正常大鼠与模型大鼠体内成线性代谢,正常大鼠与模型大鼠中α-细辛醇的生物利用度均较低,建议避免口服方式给药。2.建立α-细辛醇与反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸在大鼠各组织样品中的高效液相紫外检测器(HPLC-UV)分析方法,并研究了α-细辛醇与反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸在正常与模型大鼠的组织分布。结果表明:(1)正常大鼠尾静脉注射α-细辛醇5 min,浓度大小为:脑>心>肾>脾>肝>肺,30 min只存在肝,脾,脑中,60 min与90 min在各个脏器中均未检出;模型大鼠静脉注射α-细辛醇5 min:脑>心>脾>肾>肝>肺,30 min:脑>肝>心>脾>肾>肺,60min:脾>肾>心>肝>脑>肺,90min:肾>脾>>心>肺>肝>脑。(2)给正常大鼠尾静脉注射α-细辛醇,测定反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸含量,5 min:肾>肝>肺>心>脾>脑,30min:肾>肺>肝>脾>心>脑,60min:肺>肾>肝>心>脾>脑,90 min:肾>心>肝>肺>脾>脑;给模型大鼠静脉注射α-细辛醇,测定反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸含量,5min:肾>心>肝>肺>脾>脑,60min:肾>心>肝>肺>脾>脑,90min:肾>脾>心>肝>肺>脑。α-细辛醇与反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸在各组织中均有分布,其中α-细辛醇主要分布在脑、心、脾脏,30 min内,脑部含量最高;反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸在肾脏中含量最高,脑部含量最少。3.建立了α-细辛醇在大鼠中的代谢产物鉴定方法,采用高效液相紫外检测器(HPLC-UV)与液相色谱/离子肼质谱(LC/MSDTrap)技术,共鉴定出8种化合物,血样中6种,尿样中8种。其中,血样、尿样共有代谢产物:硫酸细辛醇酯、2,4,5叁甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸酯、羟基2,4,5叁甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸酯、顺式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸、反式-2,4,5叁甲氧基肉桂酸。尿样中独有代谢产物3种:葡萄糖醛酸羟基细辛醇酯和葡萄糖醛酸细辛醇酯与未知;羟基细辛醇独存于血样中。(本文来源于《西北大学》期刊2017-12-01）
赵宇辉[4]（2017）在《α-细辛醇及其主要代谢产物的合成与抗癫痫活性、机制研究》一文中研究指出癫痫是由多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征,具有反复性、突发性的特点。目前,临床上治疗癫痫的方法仍以药物治疗为主。然而,长期药物治疗会导致严重的副作用,这使得抗癫痫药物的使用受到限制。传统中药治疗癫痫历史悠久,具有疗效显着、副作用小的优势,逐渐被临床广泛应用于难治性癫痫的治疗,这为以传统中药活性成分和代谢效应分子为来源的新药发现奠定了充分物质基础。本文以抗癫痫常用中药石菖蒲的活性成分α-细辛醚为出发点,设计并合成了β-细辛醚及其系列代谢产物(α-细辛醇和2,4,5-叁甲氧基肉桂酸)和类似物(二氢细辛醇)。采用药理学方法对上述目标化合物进行了系统的抗癫痫活性及安全性评价,并从能量代谢角度探讨候选活性化合物的作用机制。全文分为四章,主要内容如下:第一章综述了有关癫痫的概况,发病机理及临床治疗现状,并对中西药治疗癫痫的研究进展进行归纳分析。确定以抗癫痫常用中药石菖蒲的有效成分β-细辛醚为突破口,拟选择α-细辛醚及其主要代谢产物α-细辛醇、2,4,5-叁甲氧基肉桂酸和类似物二氢细辛醇为研究对象进行系统研究。第二章设计并合成了β-细辛醚、α-细辛醇、2,4,5-叁甲氧基肉桂酸及二氢细辛醇4个目标化合物,并对关键目标化合物α-细辛醇的合成路线进行优化,得到了更优的合成方法。所有化合物均采用氢谱、碳谱和质谱进行表征。第叁章参照美国国立卫生研究院(NIH)所推荐的抗癫痫新药研发程序对α-细辛醚、α-细辛醇、2,4,5-叁甲氧基肉桂酸和二氢细辛醇的抗癫痫活性及安全性进行测定。主要的实验内容包括:运用最大电惊厥模型对目标化合物的抗癫痫活性进行筛选,并采用化学物质(戊四唑和3-巯基丙酸)诱导的癫痫小鼠模型对筛选出的目标化合物β-细辛醇和2,4,5-叁甲氧基肉桂酸的抗癫痫活性进行进一步的评估。最后,采用旋转棒法对候选活性化合物α-细辛醇的神经毒性进行测定。在体实验结果表明,β-细辛醇的抗癫痫活性及安全性均显着优于其他化合物。第四章基于难治性癫痫治疗的新观点,我们以能量代谢途径关键酶-乳酸脱氢酶(LDH)为出发点,对候选活性化合物α-细辛醇的抗癫痫活性机制进行研究。实验结果表明α-细辛醇对LDH的活性有明显的抑制作用。与阳性药司替戊醇相比,同摩尔剂量下抑制活性更好。因此,化合物α-细辛醇具有治疗难治性癫痫的潜质,值得进一步研究。(本文来源于《西北大学》期刊2017-11-01）
吁诚铭,李金平,洪学传,胡先明[5]（2016）在《新型环丙烷缩氨基脲类化合物的合成及抗癫痫、抗肿瘤活性评价》一文中研究指出目的设计合成新型缩氨基脲类化合物,探讨结构中同时含有海因和缩氨基脲片段时其抗癫痫和抗肿瘤活性。方法依据拼合原理,将具有抗癫痫活性的环丙烷海因结构与缩氨基脲类结构结合起来并据此合成系列衍生物;采取通用的抗癫痫药物筛选模型[最大电惊厥实验(MES)、皮下注射戊四唑实验(sc PTZ)和神经毒性实验(Neurotoxocity)]进行抗癫痫活性评价;应用MTT法测试目标物对不同细胞株的潜在抗肿瘤细胞活性。结果与结论合成了19个目标化合物,其中Ⅰa~Ⅰl及Ⅱa~Ⅱh未见文献报道;在抗癫痫测试中,化合物Ⅱa~Ⅱd在100 mg·kg-1剂量下抗惊厥效果明显,Ⅱb、Ⅱc及Ⅱd在300 mg·kg-1时有拮抗戊四氮的作用;除了Ⅲ、Ⅵ、Ⅰi、Ⅰj外的化合物均有严重的神经毒性;化合物Ⅱd对He La细胞系抑制最好,其IC50值为23.7μmol·L~(-1),化合物Ⅰd对Hep G2细胞系的IC50值为26.7μmol·L~(-1)。(本文来源于《中国药物化学杂志》期刊2016年06期）
金光浩[6]（2016）在《9-苄基-5,7-二甲基-5H-四唑并[1,5-e]嘌呤-6,8(7H,9H)二酮类衍生物的合成以及抗癫痫活性探究》一文中研究指出本论文着重研究了以茶碱为起始原料经过一系列的化学合成,设计合成9-苄基-5,7-二甲基-5HH-四唑并[1,5--e]嘌呤-6,8(7H, 9H)-二酮类衍生物(4a-4s)。这次试验是使用通过给昆明小白鼠腹腔注射送药的方法,并且通过使用最大电刺激实验(MES)和让用药小鼠在一定速率的、转动中的、具有一定直径的圆柱木体上行走的方式,可以粗略的测出药物的抗癫痫的效果以及他们的毒性。经过实验显示化合物(41)的抗惊厥作用是所合成的系列化合物中最好的。从药理实验的总结的药理实验数据来看,本实验所得到的化合物在不同程度上都存在着抗癫痫作用。其中化合物9-苄基-2-氯-5,7-二甲基-5HH-四唑并[1,5-e]嘌呤-6,8(7H,9H)-二酮(41)抗惊厥的活性是所合成的化合物中效果最好的、最强的,这个化合物的半数有效量(ED50)是27.39 mg/kg,而计算出来的保护指数(PI=TD50/ED5o)则达到了10.23之高。此外,为了探究化合物可能的抗惊厥机制,实验结果表明,化合物41能够有效地对抗戊四唑引起的惊厥。此次的工作,为将来研发出更具潜力的药物奠定了基础。(本文来源于《延边大学》期刊2016-05-19）
秦方刚[7]（2015）在《α-细辛醇及其衍生物的设计、合成与抗癫痫活性研究》一文中研究指出针对中、西药物开发方式、方法的思索,通过降维处理来研究中药复杂成分基础,在“君使”药对、“君使”化合物、“君臣佐使”化合物的基础上,本文在“组合中药分子化学”方法的指导下,通过研究远志-石菖蒲药对,选择其活性成分进行拼合,设计、合成了a-细辛醇及其衍生物,并对a-细辛醇的抗癫痫活性进行评估。以中药整体观念统领药物分子的设计方式,从理论上讲,既可发挥西药的微观性亦可体现中药的整体性。也将对传统中药现代化的研究以及中西药结合、新药设计提供了新的研究思路参考。全文共分叁章,主要研究内容如下：1.综述了国内外治疗癫痫的研究现状,以“组合中药分子化学”方法为指导,选取远志-石菖蒲药对为研究对象。2.以中药远志-石菖蒲药对中有效成分为基础,选择石菖蒲中具有祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥的有效成分a-细辛醚为药效团,设计、合成a-细辛醇。并选取远志中具有镇静、安神、抗心律失常的有效成分3,4,5-叁甲氧基肉桂酸(TMCA)及对甲氧基肉桂酸(PMCA)、多味中药中的酚酸类活性成分、苯环取代或杂环取代的有机酸、多种直链、支链脂肪酸等与a-细辛醇以酯键的形式进行拼合,设计合成了12个a-细辛醇衍生物。结构经MS、1HNMR、13C NMR确证,均未见文献报道。3.参照美国国立卫生研究院(NIH)所实施的抗癫痫药物开发程序研究了a-细辛醇的抗癫痫活性。内容包括：采用最大电休克发作惊厥实验(MES)评价a-细辛醇是否具有抗癫痫活性；采用旋转棒法来评价其神经毒性。通过计算得出a-细辛醇的半数有效量ED50为65.4 mg/Kg,半数中毒量TD50为692.8 mg/Kg,保护指数PI为10.6。结果显示：a-细辛醇具有很好抗癫痫活性。采用戊四唑、3-巯基丙酸等两种经典化学模型研究了a-细辛醇的广谱抗癫痫活性并推测其可能的作用机制。结果表明：a-细辛醇能显着延长小鼠阵挛性发作时间、抑制强直性发作、降低死亡率,说明了a-细辛醇具有广谱抗癫痫活性。基于这两种化学物质诱导癫痫的原因,初步推测a-细辛醇可能是通过增加GABA神经递质水平或GAB A活性从而发挥抗癫痫活性。(本文来源于《西北大学》期刊2015-06-30）
王世本[8]（2015）在《叁唑类抗癫痫先导物的结构修饰和药理活性评价》一文中研究指出本文以7-烷氧基-4,5-二氢-1,2,4-叁唑[4,3-a]喹啉(Ⅱ)为先导化合物,应用开环,生物电子等排原理设计并合成了6个叁唑系列(W1-W6)：5-取代苯基-4,5-二氢噻吩[2,3-e][1,2,4]叁唑[4,3-a]吡啶(W1),5-取代苯氧基噻吩[2,3-e][1,2,4]叁唑[4,3-c]嘧啶(W2),7-烷基-7H-[1,2,4]叁唑[4,3-g]嘌呤(W3),1-烷氧基-4-[1-(1H-1,2,4-叁唑)]酞嗪(W4),8-烷氧基-5-[4-(4H-1,2,4-叁唑)]喹啉(W5),9-烷基-6-[1-(1H-1,2,4-叁唑)]-9H-嘌呤(W6),共计96个化合物。W1-W6系列化合物的结构经过1H-NMR,部分13C-NMR, MS和IR波谱确证。药理实验选用最大电休克发作实验(MES)和旋转棒法分别测定了目标化合物的抗癫痫活性和神经毒性。对于活性较好的化合物,定量评价了其半数有效剂量(ED5o)和半数神经毒性剂量(TD5o),并计算出其保护指数PI值(PI=TD50/ED50)。同时,为了推测化合物可能的抗惊厥作用机制,本实验对筛选出活性较好化合物进行了化学物质诱发的癫痫模型实验分别是：戊四唑致癫痫模型,3-巯基丙酸致癫痫模型和荷包牡丹碱致癫痫模型。初期的抗癫痫药理结果显示,这6个系列中的大多数化合物在不同剂量下,表现出了不同程度的抗癫痫活性。同时,在定量评价化合物的抗癫痫活性时,发现了几个抗癫痫活性比较好的化合物。例如W1-W3系列中的化合物W-lc,通过药理实验方法测定出其ED5o为27.4 mg/kg, TD50为456.4 mg/kg,虽然该化合物的EDso值高于阳性对照药卡马西平(9.8 mg/kg),但是该化合物却具有很低的神经毒性,因此化合物5-(4-氯苯基)-4,5-二氢噻吩[2,3-e][1,2,4]叁唑[4,3-a]吡啶(W-1c)的(PI=16.6)的安全性要优于阳性对照药。W4-W6系列中抗癫痫活性最好的化合物为8-辛氧基-5-[4-(4H-1,2,4-叁唑)]喹啉(W-5g),其ED5o达到了8.8 mg/kg, PI值为20.0,抗癫痫活性和保护指数都优于阳性对照药。化学物质诱发的癫痫模型结果显示,化合物W-lc,5-(3-氯苯氧基)噻吩[2,3-e][1,2,4]叁唑[4,3-c]嘧啶(W-2c)和W-5g这叁个化合物都能很好的对抗化学物质(戊四唑,3-巯基丙酸和荷包牡丹碱)诱发的强直性惊厥,并且能够降低小鼠的死亡率。因此,可以推测这叁个化合物的作用机制可能是通过增强GABA神经递质传递,提高脑内的GABA含量和调整GABAA受体功能而发挥抗癫痫作用的。总之,通过对先导化合物7-烷氧基-4,5-二氢-1,2,4-叁唑[4,3-a]喹啉(Ⅱ)的化学结构改造,合成了6个系列(W1-W6)共96个化合物,所有化合物都进行了化学结构确证。同时,对所有的目标化合物进行了初步的MES活性测定,并且从中筛选出来了几个抗癫痫活性较好的化合物。对于活性最好的几个化合物,对其进行了化学物质诱发的惊厥实验,用于推测化合物在小鼠体内的可能作用机制。此外,根据药理试验结果,对化合物的构效关系进行了分析,为以后能够深入研究提供了参考依据。(本文来源于《延边大学》期刊2015-06-08）
李金平[9]（2015）在《含环丙烷结构的新型抗癫痫药物的合成与活性研究》一文中研究指出癫痫发病的复杂性和严重性以及相应药物的缺点决定了对于新型AEDs的需求将会迫切的且长期存在的。本文在绪论中介绍了癫痫概况以及AEDs衍生开发的历史,探讨了在AEDs开发中的一些规律和经验。基于这些经验,我们选择了将具有抗痫活性的不同片段进行拼合的思路设计了叁类含环丙烷片段的化合物。第一类化合物是环丙烷螺环海因类化合物,该类化合物的出发点是试图将海因和磺酰胺这两个存在与许多抗痫药物中的片段结合起来,综合考虑产物稳定性等因素后,我们选择用乙二胺将两个片段连接起来得到了9个化合物,另外我们也制备了上述化合物的海因环开环衍生物来探讨开环类化合物的潜力。第二类化合物是在环丙烷二酸先后与磺胺以及胺类缩合,其目的是将丙戊酰胺的衍生物与碳酸酐酶抑制剂结合起来。我们也将环丙基取代为二丙基得到相应丙二酰胺类衍生物与之对比考察环丙烷片段存在的意义。第叁类化合物是含环丙烷片段的缩氨基脲类化合物,其目的是将环丙烷结构与具有抗癫痫活性的缩氨基脲类结构结合起来。我们也合成了部分同时含有海因片段和缩氨基脲结构的化合物,其目的是考察当一种结构同时符合两种特征时药效会不会有加强。本文采取通用的MES实验和scPTZ测试来筛选上述化合物,在第一类化合物中抗MES活性表现最好的是4-F苯基取代的Ⅱ-7f,ED50为28.1 mg/kg略低于PHT,其保护指数PI为20,优于对照药物。第二类化合物中MES模型中活性最好的化合物是N上无取代的Ⅲ-10b,其ED50以及PI值分别为16.4mg/kg与24.8。N无取代的Ⅲ-4c之PI值为20.4而甲基取代的Ⅲ-4d此值则大于19.8,同样大于PHT。这说明了测试化合物相对于PHT而言具有更好的安全性。第四章目标化合物中虽然有成环类Ⅳ-5a-d在测试中表现出一定的抗癫痫能力,但该批次大部分化合物都存在严重的神经毒性或致死性,综合表现弱于PHT。为了更深入研究药物作用机理以及更全面了解化合物的生理活性,我们对相关化合物进行了碳酸酐酶抑制活性测试以及抗肿瘤细胞活性测试。化合物Ⅲ-9(羧基取代)对CA-2的IC5o值为0.077 μM,与乙酰唑胺相近,对于Hela细胞系抑制活性最好的化合物是2-氯苯取代的Ⅳ-5d,其IC50值为23.7μM,对甲苯基取代的Ⅳ-1a为40.7μM。此外对氯苯基取代的Ⅳ-1c (77.4μM)、Ⅳ-1d(64.7μM)、2,4-二氯苯基取代的Ⅳ-1e (73.1μM)以及2-硝基苯基取代的Ⅳ-1g(60.53μM)也表现优异。在HepG2细胞试验中,活性最好的化合物Ⅳ-1d的IC50值为26.7μM,其成环衍生物Ⅳ-5d的活性稍弱,为28.9μM。总而言之,本文应用拼合原理设计、合成并测试了一系列新型抗癫痫药物,这其中Ⅱ-7e、Ⅱ-7f、Ⅲ-10b、Ⅲ-4c与Ⅲ-4d等化合物表现良好,有开发成新型抗癫痫药物的可能,本文也对相关结构的构效关系进行了总结,为后续开发提供了一定参考信息。(本文来源于《武汉大学》期刊2015-05-01）
马建峰[10]（2015）在《包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类化合物设计、合成及其抗癫痫活性研究》一文中研究指出癫痫是最常见的慢性神经疾病,被列为第二大最常见的神经系统疾病,药物是治疗癫痫的主要途径,迄今为止,全球已经有近30余个抗癫痫药物上市应用,这些药物的靶点主要为离子通道(包括Na+、Ca2+、K+等)和Y-氨基丁酸(GABA)受体。尽管有众多的抗癫痫药物应用于临床,但仍然有相当一部分癫痫不能得到较好控制,因此发展新颖结构、高效的抗癫痫药物具有重要的应用价值。沙非酰胺是一种具有多种作用机制的药物,其抗帕金森(Parkinson disease, PD)的治疗适应症近期已经被欧盟批准,同时其抗癫痫的适应症正处在临床Ⅱ期研究阶段。考虑到沙非酰胺新颖的双重离子通道(Na+和Ca2+)调节作用和良好的抗癫痫药效,以及其区别于已有抗癫痫药物的新颖骨架结构,本文以沙非酰胺作为先导结构,开展了全新结构衍生物的设计和抗癫痫药物开发研究。通过系统的文献和专利调研,设计了全新的包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类目标化合物。将目标化合物设定出四个结构修饰区域(A-D),共设计、合成了54个全新结构的沙非酰胺衍生物。应用小鼠MES模型,测试了全部54个目标化合物对小鼠MES的保护率,在25 mg/kg浓度下,共发现了14个化合物对小鼠MES模型有很强的保护作用,其中保护率=100%的有2个(64和108)；75%≤保护率<100%的有2个(37和80)；50%≤保护率<75%的的有10个(36、43、47、51、62、68、71、76、77、107)。选取 25 mg/kg剂量下保护率大于75%的叁个目标化合物(37、64、108),测试它们抗小鼠MES模型的半数有效剂量值(ED5o)。最终发现苯并七元环类化合物108体内抗癫痫活性最强,与阳性药沙非酰胺相比,抗癫痫活性下降了不到一倍(13.72 mg/kg vs 7.66 mg/kg)。基于小鼠MES模型保护活性数据结果,总结归纳了包含苯并脂肪环的氨基酰胺类化合物的构效关系,为进一步的结构优化提供了理论指导。本论文发现的最强活性化合物108的化学结构与沙非酰胺相比,去除了沙非酰胺结构中的手性中心,变成非手性结构化合物。从新药开发的质量研究和安全性研究考虑,非手性药物由于不需要考虑手性异构体的残留和潜在毒副作用,相应的临床前研究工作会减少很多。故本论文开发的全新结构抗癫痫活性化合物108具有良好的开发优势,可以作为抗癫痫候选药物开展进一步的结构优化和成药性评估。(本文来源于《华东理工大学》期刊2015-04-10）
抗癫痫活性论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
癫痫是以脑神经元异常放电为特征的慢性、反复发作性脑功能失调综合征,具有患者多、发病率高、治疗成本高及新药研究少等特点,被列为全球第二大负担性神经系统疾病。中医治疗癫痫历史悠久,以中药为来源的抗癫痫药物研发具有极大的挖掘潜力。本文采用高效液相色谱(HPLC)及液-质联用(HPLC-Q-TOF-MS)技术对常用抗癫痫中药“石菖蒲”及其典型药对“胆南星-石菖蒲”进行研究,首次发现α-细辛醇为石菖蒲中固有天然产物。胆南星与石菖蒲配伍后,提取液中α-细辛醇的含量增加。其次,采用在体及体外实验对α-细辛醇抗癫痫活性、作用机制以及毒性进行了深入研究。全文主要分为以下叁部分:1.采用HPLC及液-质联用分析方法,分别对石菖蒲及其药对“胆南星-石菖蒲”进行成分分析,发现石菖蒲药材中含有α-细辛醇。并且药对配伍中胆南星有助于提高石菖蒲中α-细辛醇的含量,说明胆南星、石菖蒲二者配伍的合理性。同时,采用经典的提取分离方法对石菖蒲中α-细辛醇及其相关化合物进行提取、分离、结构鉴定研究,分离得到8个化合物,其中α-细辛醇与(E)-3-(2,4,5-叁甲氧基苯基)丙烯醛系该植物中首次发现。2.采用H_2O_2诱导SH-SY5Y细胞损伤模型,考察了石菖蒲中分离得到的化合物的细胞保护活性。研究发现α-细辛醇保护作用最为显着。采用斑马鱼模型,对α-细辛醇的抗癫痫活性及毒性进行评价。研究发现α-细辛醇具有显着的抗癫痫活性,在实验剂量下,可显着延长斑马鱼癫痫发作的潜伏时间,缩短癫痫模型斑马鱼游动距离,降低癫痫引起的c-fos基因表达,降低脑电棘波频率与振幅。此外,α-细辛醇对斑马鱼毒性较小,半数致死浓度(LC_(50))为723μM。3.采用全细胞膜片钳技术,发现α-细辛醇作用于稳转表达GABA_A受体(α1β2γ2亚型)的HEK293T细胞株,可显着促进氯离子内流,其半数有效浓度(EC_(50))为43.78μM。采用紫外与质谱法,考察了α-细辛醇对乳酸脱氢酶(LDH1及LDH5)的活性影响,结果表明α-细辛醇可显着抑制LDH1及LDH5活性,效果强于阳性药司替戊醇,且抑制类型为非竞争性抑制。此外,采用转录组测序(RNA-seq)、KEGG通路富集分析、RT-PCR技术及斑马鱼行为学分析方法,发现α-细辛醇通过促进PPAR-γ表达来发挥抗癫痫作用。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
抗癫痫活性论文参考文献
[1].丁静.1,2,4-叁氮唑并嘧啶类化合物的设计合成及抗癫痫活性研究[D].青岛科技大学.2019
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[3].曾敏.抗癫痫活性物质α-细辛醇在正常及癫痫模型大鼠体内的代谢研究[D].西北大学.2017
[4].赵宇辉.α-细辛醇及其主要代谢产物的合成与抗癫痫活性、机制研究[D].西北大学.2017
[5].吁诚铭,李金平,洪学传,胡先明.新型环丙烷缩氨基脲类化合物的合成及抗癫痫、抗肿瘤活性评价[J].中国药物化学杂志.2016
[6].金光浩.9-苄基-5,7-二甲基-5H-四唑并[1,5-e]嘌呤-6,8(7H,9H)二酮类衍生物的合成以及抗癫痫活性探究[D].延边大学.2016
[7].秦方刚.α-细辛醇及其衍生物的设计、合成与抗癫痫活性研究[D].西北大学.2015
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[10].马建峰.包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类化合物设计、合成及其抗癫痫活性研究[D].华东理工大学.2015
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