闫立斌（山西长治潞安集团总医院风湿科山西襄垣046204）
【中图分类号】R593【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）44-0129-02
【摘要】目的探讨以沙利度胺作为类风湿关节炎患者应用生物制剂的后续治疗用药的临床价值。方法选择类风湿关节炎应用生物制剂治疗的患者24例，随机分为两组。A组（对照组）应用依那西普12周后停药。B组（实验组）在应用依那西普8周后加用沙利度胺口服，随访至24周，观察病情复发率。结果24周时对照组复发10例（83.3%），实验组复发4例（33.3%）。沙利度胺组复发率显著低于对照组，且两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论以沙利度胺作为依那西普的后续治疗用药，有助于减少病情的复发。
【关键词】沙利度胺依那西普类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病[1]。传统的治疗以免疫抑制剂，非甾类消炎药及小剂量糖皮质激素为主，疗效较好，但因为药物所具有的不同程度的副作用以及起效缓慢等不足，导致患者对治疗的依从性下降，从不同程度影响了对病情的长期有效控制。近年来，依那西普作为类风湿关节炎的治疗用药，越来越多地受到医生和患者的关注与好评，其快速、有效、副作用小以及对病情的改善作用都较传统的抗风湿药有很大的提高。但其昂贵的价格往往限制了许多患者对它的使用或虽能开始使用而不能长时间坚持，导致药物停用后病情很快复发。本文旨在探讨以沙利度胺作为应用依那西普的后续替代用药的临床价值。
1资料与方法
1.1诊断标准
采用美国风湿病学会（ACR)推荐的RA分类标准。主要评判指标包括：①晨僵。②3个或3个以上的关节区的关节炎。③手关节炎。④对称性关节炎。⑤类风湿结节。⑥类风湿因子阳性。⑦影像学改变。以上7条满足4条或4条以上，并排除其他关节炎，可以确定诊断。
1.2临床资料
24例患者，年龄23—62岁，平均42.5岁，其中男性10例，女性14例，病程2—8年。随机分为实验组与对照组。
1.3病例纳入与排除标准
1.3.1病例纳入标准所有病例均符合上述诊断标准，均经常规免疫抑制剂2种以上联用6个月以上，疗效不理想，属于难治性RA。入组前须经慢性感染性疾患的排查，均行PPD及乙肝五项检查，结果证实无肝炎及结核感染存在者。
1.3.2病例排除标准首次应用依那西普治疗，发生比较严重的注射部位局部红肿痛痒而不能耐受者。实验组患者小剂量服用沙利度胺（50mg/日），出现严重的头晕、恶心、嗜睡等副反应，明显影响日常学习、工作的患者。
1.4方法
1.4.1治疗方法所有患者经接受依那西普50mg每周1次皮下注射，同时口服甲氨蝶呤片10mg每周1次。实验组在第9周时开始加用沙利度胺口服，从小剂量（50mg/日）开始，依患者耐受程度缓慢加量，直至150mg/日。治疗过程中禁止使用非甾类消炎药、糖皮质激素和其他改善病情药物。随访6个月，观察病情控制结果。
1.4.2病情程度评估标准治疗过程中，每个月定期随访1次。随访内容包括：DAS28，健康评定问卷（HAQ),疼痛和疲劳程度模拟评分（VAS)，血C反应蛋白（CRP),红细胞沉降率（ESR)，抗CCP抗体及类风湿因子(RF)的水平。复发的定义为：与依那西普治疗时所达到的DAS28最低值相比增加2分或以上，或达到治疗时DAS28分值的80%。
2结果
24例患者在应用依那西普过程中，症状均获明显改善，正规使用依那西普疗程4周即可使炎症反应下降甚至达正常水平。沙利度胺和依那西普重叠使用4周后因为经济原因停用生物制剂，单用沙利度胺和其他改善病情药，可达到平稳过渡，并使炎性反应持续缓解。应用沙利度胺的初期1—2周时，有5例患者出现头晕、恶心、嗜睡等副反应，但采取逐渐缓慢加量的方法后上述症状逐步缓解，不致影响工作、学习和生活。整个实验阶段，未发现明显不良反应。后期单用沙利度胺3个月随访中患者病情控制良好，各项病情程度评估标准均表现较为理想。整个随访过程无结核、肿瘤、肝炎等情况出现。对照组复发10例(83.3%)，实验组复发4例(33.3%)。两组比较差异有统计学意义（P<0.05)。
3讨论
依那西普属于抗TNF—α生物制剂，对类风湿关节炎有确切疗效，但其价格昂贵，长期使用所需要的资金支持不能为大多数患者所接受，而停药后又容易出现病情复发。沙利度胺正越来越多地受到风湿病学者的关注，并使其作为生物制剂治疗的后续用药成为可能。
1991年，Sampaio等曾报道，沙利度胺可抑制体外LPS刺激原代人单核细胞生成TNF—α，据认为系因沙利度胺促进了TNF—αmRNA的降解。此外，沙利度胺可降低ENL患者的循环TNF—α水平，据认为与沙利度胺作用于CD4+/CD8+T细胞亚群有关。由于TNF—α在各种炎症细胞因子及白细胞附分子中起关键调节作用，因此沙利度胺的主要作用在于抑制TNF--α的过度生成而产生的炎症瀑布效应[2]。
Rowland等对沙利度胺和地塞米松进行了体外免疫抑制作用的对照研究。用上述两种药作用于经植物血凝素（PHA)刺激的体外正常人PBMC及MOLT—4，发现沙利度胺可抑制PBMC生成TNF—α。但对IL—2无作用；而地塞米松可下调TNF—α和IL—2，其作用和剂量成正比。沙利度胺和地塞米松都可抑制CD3细胞内TNF—α水平，降低抗—CD3和抗TNF—α双阳性细胞数。在MOLt—4中两药对TNF—a的抑制作用更大，达80%以上；对IL—2的作用与在PBMC中的情况一样。
Sampaio等新近研究发现，沙利度胺可以通过刺激单核细胞与激活T淋巴细胞来抑制TNF—αmRNA的表达及蛋白质合成。有报道称，沙利度胺及其类似物在体外可以降低瘤型麻风诱导的TNF—α与IL—12mRNA表达；沙利度胺还可以减少培养基内的单核细胞凋亡。
基于以上基础研究成果，结合本临床对照观察结果，可以看出，沙利度胺对TNF—a的抑制效应确实与生物制剂对TNF—a的拮抗作用有类似作用效果，从而为我们今后进一步探寻生物制剂治疗的后续用药提供了理论依据。尽管其更加详尽的临床效果还有待今后大范围的样本调查。
参考文献
[1]叶任高，陆再英.内科学（第6版）.人民卫生出版社，2002,2.
[2]GotsmanI,LotanC,M.Clinicalmanifestionsandout-comeofacuteinfarctioninveryyoungpatients[J].IsrMedAssocj,2003,5:633-636.