论文摘要
基于之前在Science Translational Medicine发表的工作,我们对SAH-BCL9B订书肽进行优化并研究先导化合物hsBCL9ct24的肿瘤药理作用机制。通过构效关系优化获得一系列活性化合物,并得到一种新的靶向β-catenin/BCL9复合体的十二肽抑制剂hsBCL9ct24。该分子可以在Kd仅为4.31 nmol·L-1时以高亲和力的结合β-catenin,细胞水平抑制Wnt报告基因IC50191 nmol·L-1。hsBCL9ct24 sc给予的半衰期为13 h,生物利用度为70%。通过研究发现单药sc给予30 mg·kg-1,在CT26结肠癌小鼠模型中肿瘤生长抑制率为95%。hsBCL9ct24能够降低肿瘤VEGF和CD44的表达抑制肿瘤细胞迁移。我们还发现,hsBCL9ct24通过抑制TGF-β-CCL20/CCL22轴和促进趋化因子CCL4的表达,分别降低了调节性T细胞对肿瘤的浸润,提高了CD103+DC细胞对肿瘤的浸润,因此提高细胞毒性CD8+T细胞、效应CD8+细胞和效应CD4+细胞对肿瘤的浸润,发挥调节肿瘤微环境的作用。hsBCL9ct24和PD-1抗体联用,还能够提高免疫抵抗小鼠模型中PD-1抗体的响应率,且相较于大部分的Wnt抑制剂,hs BCL9CT24显示出较好的耐受性,具有良好治疗窗口。
论文目录
文章来源
类型: 期刊论文
作者: 冯梅,朱棣
关键词: 结直肠癌,通路,订书肽,肿瘤免疫
来源: 中国药理学与毒理学杂志 2019年10期
年度: 2019
分类: 医药卫生科技
专业: 药学
单位: 复旦大学药学院
基金: 国家自然科学基金(2019 81872895),上海市科委科研计划项目(2018 18ZR1403900)
分类号: R965
页码: 897
总页数: 1
文件大小: 837K
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