聂朝宏[1]2003年在《硝苯地平固体脂质纳米粒的制备及其药物动力学研究》文中研究表明目的：研制硝苯地平固体脂质纳米粒及其透皮制剂；利用药物动力学的方法对所制备的硝苯地平固体脂质纳米粒制剂进行初步评价，探讨其实际应用的可行性。 方法：本文以安全无毒，可生物降解的鲸蜡醇棕榈酸酯为载体材料，以均匀设计实验进行制备条件的筛选和优化，经高压乳匀技术制备了硝苯地平固体脂质纳米粒和硝苯地平纳米透皮给药系统，经光子相关光谱法和激光散射法测定了所得纳米粒子的粒径大小和粒度分布，初步评价该固体脂质纳米粒的稳定性；使用紫外分光光度法测定了制剂中硝苯地平的含量；以尼群地平为内标，利用RP-HPLC法测定硝苯地平的家兔血药浓度，日内差及日间差分别为1.13～6.73％和1.41～9.09％，硝苯地平和内标的绝对回收率分别为90.37～94.88％和88.23～95.63％，方法回收率为95.09～102.21％。药物动力学数据使用3P97程序处理，求出相关参数并拟合相应房室模型的曲线方程。 结果：制备得到的硝苯地平固体脂质纳米粒(Nifedipine Solid Lipid Nanoparticles，NP-SLN)的平均粒径在158nm左右，多分散指数(polydispersity Index，PI)值为0.689，跨距为0.899，呈现出较窄的粒度分布。硝苯地平包埋率达到45.22％，硝苯地平载药量为30.14％。在将该纳米粒制成透皮给药制剂后，经超声分散方法重新得到纳米粒子与原纳米粒相比，平均粒径未见明显变化，仅粒度分布有轻微变宽的趋势。经家兔体内药物动力学实验研究表明，硝苯地平SLN在经静脉和透皮给药后呈现较为明显的缓慢释放，经3P97软件拟合后符合开放型二室药物动力学模型特点，静脉给药和透皮给药拟合曲线方程分别为：C=0.2218e~(-2.5740t)+0.1255e~(-0.0907t)和C=0.3793e~(-0.3037t)+0.0508e~(-0.0508t)，主要的药物动力学参数分别为：T_(1／2)(α)：0.29±0.09和2.36±0.42h；T_(1／2)(β)：7.81±1.30和14.30±3.54h；MRT：7.03±0.24和10.43±0.21h；K_(10)：天单医科丈李颐吐‘研穷生.笋夕居戈礴要.0 .24士0.04和0.15士o.olh一’;Aue。一t:1.35士0.28和1.25士0.15件g/ml·h;vd:0.55士0.05和5.40士0.89L。两组相比均具有显着性差异(P<0.05)。透皮给药后的Tmax和emax分别为2.68士o.llh和104土14.6ng/m一，与普通硝苯地平透皮制剂相比，NP一SLN在应用后，可快速吸收，迅速达到有效血药浓度，继而实现长时间的持续释放。结论:通过高压乳匀方法，以蜡酷为骨架材料，选用适当的复合稳定剂，以均匀设计优化实验，可以制备得到粒径和包封率理想，稳定性较好的硝苯地平固体脂质纳米粒。对硝苯地平固体脂质纳米粒的药物动力学研究表明，该制剂具有缓慢释放和延迟释放的特点，将其应用于透皮给药，可以明显增加硝苯地平的透皮效率，加快药物的起效速度，延长药物作用时间，是一种很有希望的新型制剂。
冮怡琳[2]2015年在《硝苯地平自微乳的制备及药动学研究》文中研究指明硝苯地平20世纪70年代源于德国拜耳公司,直至20世纪80年代中期硝苯地平成为了世界最畅销药物之一。但因硝苯地平水溶性差,结晶度较高,见光分解,生物利用度低,普通制剂不良反应发生率高等特点。很大的程度上制约了硝苯地平在临床上的应用,所以提高硝苯地平的稳定性,改善其制剂的不良反应己成为国内外研究的热点问题。本课题欲将硝苯地平开发成SMEDDS。硝苯地平-SMEDDS是以硝苯地平为主药,由油相、乳化剂、助乳化剂等组成。具体研究内容包括：1.方法学建立：在方法学的考查过程中建立了HPLC,考查了线性关系、专属性、精密度、回收率、稳定性、方法重现性。所得数据表明HPLC专属性强,精密度良好,回收率高。HPLC用于硝苯地平-SMEDDS体外的含量测定及硝苯地平油水分配系数的测定,为硝苯地平自微乳的研究奠定了夯实的基础。2.制备工艺研究及质量评价：考察硝苯地平原料在不同辅料中的饱和溶解度,根据所选不同油相、乳化剂的配伍情况以及不同助乳化剂的伪叁元相图中微乳区域的大小,确定空白自乳化给药系统的基本处方为CremophorRh-40-TranscutolP-油酸乙酯。绘制空白自乳化给药系统的叁元相图,确定处方中油酸乙酯的质量分数为35%,以硝苯地平在空白处方中的溶解度、粒径为指标进行优化,得出处方为：CremophorRh-40为45%,TranscutolP为20%,油酸乙酯为35%,硝苯地平的含量为1%。以自乳化时间为指标,考察制备过程中自乳化时间的影响,确定制备工艺温度为37℃,混合方式为磁力搅拌,搅拌速度为300r/min,搅拌时间为25min。通过考查硝苯地平-SMEDDS的外观、理化性质(粘度、折光率、电导率、Zeta电位)、微观形态、粒径分布和含量测定,对硝苯地平-SMEDDS进行初步质量评价。3.硝苯地平-SMEDDS在大鼠体内的药动学研究：建立了HPLC测定大鼠体内硝苯地平含量的分析方法。研究硝苯地平-SMEDDS在大鼠体内药物动力学,经WinNonlin5.2.1数据统计软件计算硝苯地平-SMEDDS药动学参数,结果表明t1/2=7.59±2.43h, Cmax=40.5424±13.69ng/ml, Tmax=2.41±0.67h, AUC0-t=208.2±68.04ngh/ml, MRT0.t=6.93±84h=由此可见硝苯地平-SMEDDS在大鼠体内吸收效果良好,与硝苯地平普通制剂相比具有一定的缓释作用。因此本课题的研究对扩大硝苯地平的临床给药途径、减少因水溶性差而引起的吸收性差、延长硝苯地平在大鼠体内的作用时间等问题具有一定的理论与实际应用价值。
肖正林[3]2014年在《硝苯地平缓释微丸处方与犬体内吸收相关性研究》文中研究表明一、目的缓控释制剂是一种通过控制药物缓慢释放、延长药物吸收过程的给药系统。可减少给药频率、降低血药浓度波动,从而提高患者依从性,是口服制剂最重要的发展方向。与普通制剂相比,缓控释制剂组成更复杂,需加入能调控药物释放的辅料(如缓控释膜材、骨架材料等)作阻滞剂,以达到延长药物吸收的目的。在体外研究的基础上,缓控释制剂还需进行大量的动物和人体药动学试验来判断处方是否达到设计要求,因而研发工作量大,成本高、耗时长,不利于缓控释制剂的推广应用。建立缓控释制剂处方与体内吸收的关系,可简化处方筛选过程,对于加快缓控释制剂研究开发具有重要的现实意义。本课题以硝苯地平(Nifedipine,NF)为模型药物,以流化床包衣技术为制备工艺,在中试规模上研究缓控释膜材(Eudragit(?)RL/RS)的组成和增重等处方因素对缓释微丸体内吸收的影响,以体外释放度为桥梁,通过量化NF缓释微丸处方组成与体内吸收的关系,简化NF缓释微丸处方评价过程,从而为NF缓释制剂的处方筛选,加快该剂型的产业化提供支持。研究结果还可为其它胃肠道小剂量难溶性药物缓释制剂的研究提供参考。二、方法与结果1.处方前研究建立了NF含量测定方法,考察了NF在不同介质中(37℃)的平衡溶解度及光稳定性。结果表明,NF在水中溶解度为15.16±0.83μg.mL-1；在pH1.0HCl.pH4.5CH3COONa.pH6.8PBS中的溶解度分别为19.18±0.11、23.81±0.79、18.61±0.62μg·mL-1，提示在生理pH范围内(1-6.8),NF的溶解度无明显变化(P>0.05)；在0.25%、0.5%(w/w)Tween80及0.25％.0.5％(w/w)SDS溶液中的溶解度分别为57.34±0.26、87.79±0.28、75.53±1.92、131.51±5.6μg·mL-1,随着表面活性剂浓度提高,溶解度增大,当NF规格为20mg时,0.5%SDS溶液(900mL)能满足释放度测定的漏槽条件,可作为释放介质。NF-0.5％SDS溶液在(4500±500)lx光照强度下,1、3、8h剩余量分别为81.4%、56.6%、41.8%,提示溶液状态下NF易光解,操作时应注意避光。2.硝苯地平缓释微丸处方组成与释放度关系的研究制备工艺确定下,处方组成是调控药物释放的关键因素。在前期工作的基础上,将NF载药丸芯采用流化床包衣技术进行缓释层包衣。研究缓释膜材(Eudragit(?)RL,RS)组成及增重、增塑剂(柠檬酸叁乙酯,TEC)用量、抗粘剂(滑石粉,Talc)等对微丸体外释药行为的影响。在此基础上,建立缓释层处方中起调控释药行为作用的关键辅料与释放度的关系。结果发现,Eudragit(?)RL,RS的比例和包衣增重是影响药物释放的主要因素,随着低渗型膜材RS用量增加、包衣增重的提高,药物释放速度逐渐减慢,而试验用量范围内TEC和Talc(分别为聚合物用量15%-25%和25%-100%)对释药行为无明显影响。以处方中Eudragit(?)RL,RS的比例(A)和用量(B)为自变量,体外释药速率常数(V,%/h)为应变量,运用星点设计-效应面法(CCD-RSM)进一步研究处方组成与释药速率的关系,经优化筛选建立的数学模型为：V=89.4A-5.1B-14.7AB+261.9A2+0.3B2+19.5(R2=0.9861,P<0.01)验证实验结果表明,3个不同处方的实际值和预测值分别为13.4、16.3、73.7%/h和14.6、15.2、68.2%/h,预测误差都在±10%范围内(分别为8.6、-7.8、-8.0%),提示该模型预测能力良好。3.硝苯地平缓释微丸处方与犬体内吸收相关性研究Beagle犬6只(8-12Kg)随机分为叁组,采用二重3×3拉丁方实验设计,给药前禁食12h,自由饮水。分别灌胃自制两种释药速率缓释微丸(T1、T2)(V分别为10.4、21.7%/h)和上市产品硝苯地平缓释胶囊R(含NF20mg),于给药前及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24h抽取前腿静脉血3mL,离心分离血浆,血浆经液-液萃取后经LC-MS/MS测定NF浓度。计算药动学参数对T1体内外相关性(IVIVC)进行评价；以T,的处方组成及体内外相关性方程联合建立处方与吸收的相关性关系式,并用T：予以验证；考察T1和R的体内吸收过程。自制微丸T1和硝苯地平缓释胶囊R的主要药动学参数如下：T1/2为(5.03±1.16)、(4.67±1.02)h,Tmax为(3.83±0.41)、(3.67±0.52) h, AUC0-24h为(164.99±20.32)、(155.41±23.43) ng·h·mL-1, Cmax为(27.11±4.87)、(29.72±4.88)ng·mL-1。与R相比,T1主要药动学参数差异均无统计学意义(P>0.05),相对生物利用度为(107.24±13.72)%。T1的lnAUC0-24h和lnCmax差异均无显着性(P>0.05)；双单侧t检验显示T1的lnAUC0-24h和InCmax的t1和t2均大于临界值t0.95(4)；(1-2α[)置信区间分别为88.3%～121.6%、79.6%～133.5%,表明两制剂生物等效,提示按照T1处方制备的NF缓释微丸与上市产品具有相似的体内过程。体内外相关性研究表明,T1体内吸收百分数Fa(%)与体外累积释放率Fr(%)相关性良好,其体内外相关性方程为：Fa=1.259Fr+2.260(R2=0.981)。通过与处方组成-体外释药速率数学模型联立,得处方与体内吸收的数学关系式如下：Fa=(112.6A-6.4B-18.5AB+329.7A2+0.3B2+24.6)*t+2.3以制剂T2作为以上关系式的验证处方,发现T2的AUC0-12h和Cmax的实际值和预测值分别为128.57、121.84ng·h·mL-1和31.1、29.33ng·mL-1,其预测误差(PE%)分别为5.5%和6.2%,提示所建立的处方与体内吸收相关性关系式能较准确地反映处方组成与吸收之间的关系。叁、结论本课题以流化床包衣技术为制备工艺,在中试规模上研究了缓控释膜材(Eudragit(?)RL,RS)的组成和增重等对NF缓释微丸体内吸收的影响,课题以释放度为桥梁,量化了NF缓释微丸处方组成与体内吸收的关系,该模型具有良好的预测能力。研究结果为简化NF缓释制剂的处方筛选提供支持,也将为其它小剂量难溶性药物缓释制剂的研究提供参考。
张纯国[4]2006年在《硝苯地平缓释液体硬胶囊溶出度的研究》文中指出本文建立硝苯地平缓释液体硬胶囊溶出度的HPLC测定方法;考察该胶囊溶出度测定条件。采用迪马一C18柱(250mm×4.6m, 5um),以甲醇:水(70: 30)为流动相,流速为1.0mL/min,检测波长为237nm,采用外标法测定硝苯地平缓释液体硬胶囊溶出液中硝苯地平的浓度,计算相应时间内的累积释放度;运用桨法,测定硝苯地平缓释液体硬胶囊的释放度,考察不同介质,不同转速对释放度的影响。本实验确定溶出介质为0.5%SDS人工胃液,转速为50r/min,本溶出条件能够较好的反映硝苯地平缓释液体硬胶囊的体外溶出行为;结果表明硝苯地平缓释液体硬胶囊在6.516-23.89 ug/mL范围内,浓度与峰面积呈良好的线性r=0.9997),最小定量限为2.598ng(以10倍信噪比为标准判断),平均回收率为99.7%,RSD为0.93%,因此,本法准确、灵敏、专属性好、精密度高、重现性好。
参考文献：
[1]. 硝苯地平固体脂质纳米粒的制备及其药物动力学研究[D]. 聂朝宏. 天津医科大学. 2003
[2]. 硝苯地平自微乳的制备及药动学研究[D]. 冮怡琳. 哈尔滨商业大学. 2015
[3]. 硝苯地平缓释微丸处方与犬体内吸收相关性研究[D]. 肖正林. 中南大学. 2014
[4]. 硝苯地平缓释液体硬胶囊溶出度的研究[D]. 张纯国. 吉林大学. 2006