杨晶
(辽宁省大连市旅顺口区人民医院116041)
【摘要】目的分析干扰素-α对丙型肝炎患者治疗后甲状腺功能异常的原因及对策。方法应用干扰素-α后，出现甲状腺功能异常的丙型肝炎患者6例的临床表现、实验室检查、治疗及转归。结果6例发生甲状腺功能异常患者中，5例出现甲减，1例表现为甲亢。甲状腺抗体多有不同程度升高，达到统计学差异。结论干扰素-α用于治疗丙型肝炎的过程中可以发生的不良反应，包括甲状腺疾病。这类疾病的易感因素包括性别、丙型肝炎病毒感染等。发病机制可能是干扰素-α的免疫调节作用或对甲状腺的直接作用。所以，在干扰素治疗前及治疗过程中，均需要监测促甲状腺激素水平和甲状腺抗体水平，并及时进行规范的诊断和治疗。
【关键词】干扰素-α病毒性肝炎甲状腺功能异常
【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）29-0163-02
目前，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗是目前公认有效的丙肝标准治疗方案。干扰素诱发的甲状腺炎（interferoninducedthyroiditis，IIT）是其治疗慢性丙型肝炎过程中常的副作用，IIT的发生可以迫使治疗的中断，也可能导致疾病的延迟诊断，或产生一些更严重的并发症。干扰素（IFN）是一类具有生物活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能。
前瞻性研究显示，接受IFN-α治疗的丙型肝炎患者15％发展成临床甲状腺疾病，40％产生甲状腺抗体（TAb）。下面将我院2013年1月～2014年6月门诊使用干扰素治疗慢性丙肝引起的6例甲状腺机能异常的病例报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
本组6例患者，其中男1例，女5例，年龄22～53岁。发现丙型肝炎病史3～8年。使用PEG-IFNα2α180?g/周+RBV1000-2000治疗。治疗前常规化验甲状腺功能均正常。疗程中定期复查血常规、血小板、尿常规、肝功能，HCV-RNA。
1.2诊断方法
甲状腺功能检查：通过化验TT3、TT4、FT3、FT4、TSH评价甲状腺功能；TSH在（5.5～10）mU/L判定为亚临床甲减；大于10mU/L为临床甲减；TSH小于0.01mU/L为甲亢。甲状腺抗体检查：甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab），甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）。
1.3治疗方法
根据患者情况分别给予对症治疗。甲减患者，口服左甲状腺素片（优甲乐）25μg/d-50μg/d，获疗效后减至维持替代剂量25μg/d；对于甲亢患者，口服甲巯咪唑5mg，3次/d，甲状腺功能恢复后减量至5mg/d。有明显临床症状或不愿继续应用者停用干扰素，甲状腺功能轻度异常、症状不明显者继续应用干扰素，所有患者临床症状逐渐恢复正常，甲状腺功能恢复正常。
2结果
丙型肝炎治疗期间5例患者分别出现畏寒、倦怠、少汗、记忆力减退、毛发脱落、动作迟缓/心慌、多汗等症状。室验室甲状腺功能检查，5例T3＜0.8nmol/L[正常值（1.1～2.95）nmol/L]，T4≤50nmol/L[正常值（54.0～167.0）nmol/L]，血清促甲状腺激素（TSH）（8.58～50）mU/L[正常值（0.35-5.5）mU/L]。1例患者表现为明显甲亢，无突眼。本组患者中TPO-Ab阳性者100%，TG-Ab阳性者83.3％，与应用干扰素之前相比差异有统计学意义，见表1。所有病例发现甲状腺功能异常时均行甲状腺超声检查，表现为甲状腺弥漫性病变，符合甲状腺炎表现。患者发生甲状腺功能异常与用药时间无明显相关。
表1用药前后甲状腺抗体变化（χ-±s，IU/mL
3讨论、发病机制
IIT具体的发生机制目前尚不明确，但其可能的发生机制包括免疫机制、遗传机制、干扰素-α对甲状腺的直接作用及慢性丙型肝炎病毒的作用。
研究显示：在人甲状腺滤泡细胞聚集的IFN，可抑制TSH诱导的甲状腺球蛋白（TG）、甲状腺过氧化物酶（TPO）以及钠碘同向转移子的基因表达，从而抑制碘摄取和甲状腺激素的分泌。而且发现，暴露于IFN的甲状腺细胞，可以上调促甲状腺激素受体（TSHR）的基因表达，从而诱发甲状腺细胞的死亡[1]。
这些结果显示IFN对甲状腺有直接的毒性作用。另外，病毒感染本身是甲状腺疾病的易感因素，HCV感染者甲状腺抗体阳性率20%～42%，推测HCV可能与甲状腺组织抗原有部分氨基酸序列相似。
IIT其平均发生率为11.02%。Mandac等。依据病因学把IIT分为自身免疫性和非自身免疫性甲状腺疾病。自身免疫性甲状腺疾病（autoimmunethyroiddisease，AITD）表现为桥本甲状腺炎（Hashimoto'sthyroiditis，HT）、Graves病（Gravesdisease，GD）以及无临床症状的甲状腺抗体阳性。非自身免疫性甲状腺疾病表现为破坏性甲状腺炎、非自身免疫性甲状腺功能减退。
近年来研究结果提示在慢性HCV感染者中，甲状腺机能异常者大部分可检测到高滴度的甲状腺抗体（TPO-Ab）。这类患者有36.4%在IFN-α治疗过程中出现甲状腺机能低下（临床或亚临床甲减）[2]。我们通过观察本组6例患者，认为临床应用干扰素治疗慢性丙型肝炎前应常规检测甲状腺抗体和甲状腺功能，当患者存在高滴度的TPO-Ab时，应经常性进行甲状腺机能检测，以便及时发现IFN-α引起的甲状腺功能异常。
经多项研究证实，干扰素为引起甲状腺疾病的原因，而不考虑与利巴韦林有关。
很多研究发现女性是发生干扰素诱发的甲状腺炎的独立危险因素。在本组患6例者中，仅有1例男性患者，这与临床上所的甲状腺疾病多见于女性相一致。因此，性别因素在干扰素致甲状腺疾病中同样存在。
IFN-α诱发的甲状腺功能异常是暂时、可逆和自限性的，在发生甲状腺功能异常时不必全部停止IFN-α治疗。应用干扰素之前，应向患者讲明可能出现的副作用，包括甲状腺功能异常，并常规检查患者甲状腺功能，甲状腺抗体（TPO-Ab，TR-Ab），用药过程中监测患者肝功能、血常规、甲状腺功能。如患者出现甲状腺抗体阳性，可继续用药，监测甲功；如出现轻度甲状腺功能异常，患者无明显临床表现，亦可继续应用IFN-α，根据患者情况选择合适甲状腺药物及剂量；出现严重甲状腺功能异常，立即停药并加用治疗甲状腺疾病药物。
参考文献
[1]MoncoucyX，LeymarieF，DelemerB，etal.Riskfactorsandlongtermcourseofthyroiddysfunctionduringantiviraltreatmentsin221patientswithchronichepatitisC[J].GastroenterolClinBiol，2005，29：239-245.
[2]徐玲玲，薛耀明，孙剑，等.干扰素α治疗病毒性肝炎引起的甲状腺疾病[J].国际内分泌代谢杂志，2009，29：10-13.