（1中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州510120）
（2中山大学附属第七医院儿科广东深圳518107）
【摘要】目的：探讨重型β-地中海贫血造血干细胞移植术后血小板输注无效的原因及治疗方法。方法：通过对1例地中海贫血患儿血小板输注无效的治疗，总结造血干细胞移植术后血小板输注无效的原因及治疗方法。结果：在造血干细胞移植术后，应筛选出易出现血小板输注无效的高危人群并积极预防；对于已经发生血小板输注无效的患者，应确定病因对症处理，同时大量输注血小板以减少出血风险、新鲜冰冻血浆输注、白蛋白输注、静脉滴注丙种球蛋白、应用甲基泼尼松龙抗炎、给予纤溶抑制剂以稳定凝血、重组人凝血因子在一定程度上可控制出血、应用血小板生成素、完善支持治疗。结论：临床中应积极预防造血干细胞移植术后血小板输注无效的发生，发生后应查找病因积极治疗以降低死亡率。
【关键词】儿童；重型β-地中海贫血；造血干细胞移植术；血小板输注无效
【中图分类号】R556.61【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）32-0153-02
血小板输注无效（platelettransfusionrefractoriness，PTR）是一种常见的并发症，在血液系统疾病和肿瘤患者中的发生率约为7%～34%，而在长期多次输注血小板的患者中更为常见。由于造血干细胞移植术（Hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）后造血重建延迟以及感染等合并症，PTR较为多见，发生率约为18.8%，其中48%患者PTR发生于移植后第二周，移植后患者输注血小板后出现PLT不升或出血状况不能改善，则应考虑发生PTR的可能。本文对1例儿童重型β-地中海贫血HSCT后发生PTR的病例进行分析总结，探讨HSCT后发生PTR的治疗方法。
1.材料和方法
患儿，男，6岁，5年余前确诊为“重型β-地中海贫血”（β41-42/β654双重杂合子，血型A型），5年间予规律输注浓缩红细胞及祛铁治疗；2016-04-26入层流室，行HLA10/10全相合同胞供者脐血+骨髓造血干细胞移植术（供者信息：胞弟，2岁，β41-42/-杂合子，血型O型），2016-05-09按计划予供者骨髓130ml和脐血121ml。2016-05-14（+5d）起，出现低热，予美罗培南抗感染，血小板波动于1～4×109/L，伴皮肤瘀点、瘀斑，口腔、鼻黏膜出血，血小板输注无效，行血小板HLA配型；2016-05-17（+8d），仍低热，加替考拉宁+卡泊芬净抗感染，出现明显血尿，伴膀胱刺激征，排黑便，予HLA配型血小板输注（1单位/次），输注前予大剂量丙种球蛋白（0.5～1g/kg/d）提高输注效果，同时予新鲜冰冻血浆、重组人粒细胞刺激因子、蛇毒凝血酶、维生素K1、止血敏、碱化尿液等；2016-05-19（+10d），持续低热，仍排血尿，尿色逐渐转淡，皮肤无新鲜出血，口腔、鼻粘膜结痂，血小板波动于2～7×109/L，皮肤黏膜轻度黄染，考虑合并免疫性溶血，继续上述治疗，并加用甲强龙（2mg/kg/d×3d），白蛋白（10g/d）；2016-05-21（+12d）起，皮肤粘膜黄染较前加重；2016-05-23（+14d）起，热退1天，血小板6×109/L，甲强龙减量至1mg/kg/d；2016-05-24（+15d）起，再次出现低热，改美罗培南为亚胺培南抗感染，血小板4×109/L；2016-05-27（+18d）起，热退，血小板较前稍升高，波动于8～15×109/L，白细胞植入，皮肤黏膜黄染逐渐减轻；2016-06-05（+27d）起，血小板逐渐升高，波动于19～34×109/L，尿色基本恢复正常；2016-06-10（+32d）起，血小板植入；2016-06-17（+39d）起，甲强龙减量为0.8mg/kg/d（口服）。
2.结果
本例HSCT后血小板无效输注特点：供受者血型不一致；血小板无效输注出现早，移植后+2d；部位重要器官出血：皮肤、口腔大血肿、眼结膜出血、消化道出血、泌尿道出血；无肺出血；出血严重时Hb明显下降（50g/L），影响心功能、循环障碍；合并免疫性溶血性贫血；无严重感染；患儿比较配合。
本例HSCT后血小板无效输注处理：PLT低下从+5d至+16d（5月14日至25日），至血小板稳定时共输注血小板21单位，其中HLA配型17单位；最严重时一天3单位；输注2单位共7天。浓缩红细胞17.5单位；最多的一天输注4单位；维持血红蛋白>70g/L以上，保证重要脏器的血氧。其他血制品：丙种球蛋白82.5g，共9天(总量4.1g/kg)；白蛋白40g；血浆：700ml。甲基强的松龙：2mg/kg/d×3d，后减量1mg/kg/d×25d。支持治疗：静脉营养等，护理尤其重要；防治其他并发症：预防感染。
3.讨论
目前通用的PTR定义是至少连续输注2次血小板后，或者在2周内3次输注血小板没有达到预期的结果或出血没有改善。发生PTR后应积极寻找病因，其病因包括非免疫因素和免疫因素。其中以非免疫因素为主，包括：发热、败血症、脾功能亢进、弥散性血管内凝血；发生肝窦阻塞综合征、移植物抗宿主病、高胆红素血症和含有全身照射的预处理；移植后药物的影响；原发疾病，尤其是骨髓增生异常综合征；移植类型，同胞供者发生率<非血缘供者[1]。引起免疫性PTR的因素包括：多次输注血制品，移植植入后的血型改变，血制品自身因素（如输注量、供受者血型和储存方式）。事实上，免疫性PTR在中国人群发病率较高，主要是由于同种异体抗体的形成，尽管HSCT后患者处于免疫抑制状态，但仍有该抗体的产生，因而免疫因素介导的PTR应予重视[2]。移植患者确诊PTR后应根据病因治疗，若其原因为非免疫因素，则无需特殊处理，在输注ABO相合的PLT的同时，积极治疗原发病；若为药物导致PTR，则应停用相关药物，再予输注PLT，直至PLT上升。对于免疫因素导致的PTR，首先检测患者HLA-A和B抗原，选择配型相合的供者单采PLT输注，而对于HSCT受者而言，其造血干细胞供者是最好的PLT供者[3]。免疫性PTR治疗持续不改善时，可能原因有：同时合并非免疫因素；本身存在血小板自身抗体；可能产生了未检测到的抗体，最常见为HPA抗体，应进行相应的配型寻找合适的PLT供者[4]。持续不改善的PTR的治疗方法包括：大量输注血小板以减少出血风险；小量多次输注血小板以维持血管壁的完整性；新鲜冰冻血浆输注；白蛋白输注；静脉滴注丙种球蛋白，可暂时升高患者PLT水平，暂时控制出血；应用甲基泼尼松龙抗炎，减少抗原抗体反应；给予纤溶抑制剂以稳定凝血；重组人凝血因子在一定程度上可控制出血；应用血小板生成素。而预防PTR的发生同样重要，临床治疗中应积极筛选出易发生PTR的高危人群：原发病及HSCT术前化疗；多次血制品输注；血型不同的异基因HSCT患者，造血干细胞植入后发生血型改变；免疫抑制状态；感染；发生GVHD。预防PTR的措施包括输注ABO血型相合的血制品，但由于部分HSCT患者会发生血型转换，故临床上难以完全满足此条件；输注少白细胞的PLT，通过过滤去除供者白细胞或射线辐照使白细胞灭活，可以预防同种异体抗体的产生，进而减少PTR的发生；减少不必要的输注。总之，临床中应积极预防HSCT后血小板输注无效的发生，发生后应查找病因积极治疗以降低死亡率。
【参考文献】
[1]伍健伟，卢瑾.同种免疫性抗体致血小板输注无效输血策略的国内外研究进展[J].中国免疫学杂志，2014;30(3):426-429.
[2]焦淑贤，杨志夏，赵林.血小板输注无效[J].中国输血杂志，2008;21(4):302-306.
[3]周燕，申卫东.血小板输注无效及其预防和治疗[J].重庆医学，2010;39(10):1298-1300.
[4]周映君，韦喜敢，周建月，等.血液病患者血小板输注无效病因探讨[J].检验医学与临床，2016;13(11):1580-1582.
通讯作者：陈纯，主任医师，教授，博士生导师。E-mail:chenchun69@126.com\