真核生物转录因子结合位点聚集区间的演化规律研究

论文摘要

随着基因组研究的深入,真核生物基因组非编码区域在转录调控中的重要作用不断被揭示。真核生物非编码调控区域占全基因组的97%左右,其中存在着许多如增强子(enhancer)、启动子(promoter)、沉默子(silencer)等调控元件,这些调控元件不仅承载着重要的生物学功能,而且与许多重要疾病的发生密切相关。在真核生物非编码区域中,有相当一部分是转录因子(Transcription factor,TF)的结合区域,这些区域与转录因子一起构成了真核生物复杂的转录调控系统,一直是近年来的研究热点。真核生物转录因子对基因表达的调控机制非常复杂,多种转录因子协同与调控区域结合,控制基因在不同时间、空间表达。这种复杂、高效调控所构成的进化压力,使得转录因子结合位点在基因组上的分布也在不断演化,形成一些特异的、不均衡的分布模式。表观基因组学研究越来越多地揭示了转录因子结合区域在基因组上的分布特征。目前的研究表明,转录因子结合区域在线虫、果蝇以及人类基因组中均呈高度聚集状态。在线虫中,聚集区域内转录因子的数目与核小体密度、组蛋白变异以及保守的复制诱导因子有着密切的相关性;在果蝇中,聚集区域内转录因子复杂度的高低影响着基因表达水平;在人类中,聚集区域所包含的不同类型转录因子的数目要远高于预期模型。理论上可以推测,转录因子结合区域的聚集有利于转录因子协同调控并发挥作用,可能具有进化优势。为了对转录因子聚集现象进行深入研究,本研究基于实验室前期开发的DNA酶I超敏感位点与转录因子基序(Motif)识别转录因子聚集区间(Transcription factor clustered region,TFCRs)的算法,获得不同真核生物的聚集区间,比较TFCRs在不同真核生物中的分布差异,探究其在演化中调控功能的变化。TFCRs作为基因组上一段能够结合大量转录因子的DNA片段,有着与增强子类似的作用,发挥重要转录调控功能。本文从整体水平上分析物种间转录调控机制的差异,为研究不同物种转录调控差异提供基础,有助于进一步加强对人类基因组非编码区域的调控功能的理解。本研究根据真核生物物种演化距离挑选了8个物种(6~1000 million years),分别为酵母、线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠、猕猴、黑猩猩和人类。针对这8个物种,采用转录因子结合位点的识别算法和高斯拟合方法,获得每个物种转录因子结合位点的聚集区间(TFCRs),针对聚集区间做了以下三方面的分析:首先,通过比较每个物种TFCRs上转录因子结合位点(Transcription factor binding sites,TFBSs)的分布特征,发现不同物种TFBSs在TFCRs的分布情况相似,但是TFCRs所包含的TFBSs的数目不同,TFBSs数目代表了TFCRs复杂度;接下来,分析各物种TFCRs位于基因组的位置分布情况,比较其与调控元件的位置关系。通过详细分析不同类别的TFCRs与启动子、基因转录起始位点(Transcription start sites,TSS)的关系,发现在高等生物(人类、黑猩猩、猕猴、小鼠),TFCRs复杂度越高,TFCRs落入启动子的比例越多,与基因转录起始位点距离越近,结果表明TFBSs的数目对高等生物的转录调控可能有影响作用,而低等生物(酵母、果蝇、线虫、斑马鱼)中该趋势不明显;最后,分析TFCRs对基因的近程调控作用和远程调控作用,通过分析不同复杂度的TFCRs对基因表达量的影响,发现在高等生物中,TFCRs的复杂度越高,受TFCRs关联的基因表达量水平越高,说明TFBSs的数目差异对高等生物的基因表达调控有影响作用,而该作用在低等生物中不显著;通过对TFCRs在三维基因组中的调控作用发现,高等生物TFCRs所参与到远程调控比例比低等生物多,结果表明高等生物中需要较多的TFCRs参与到复杂的转录调控模式中。通过比较各个物种TFCRs的调控差异发现,高等生物的TFCRs转录调控模式相对复杂,TFBSs的数目对调控强度有影响作用,而相对低等的生物,依赖TFCRs的调控作用并不显著,且对TFBSs的数量需求较弱。

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摘要

Abstract

前言

0.1 研究背景

0.1.1 跨物种转录调控研究的重要性

0.1.2 转录因子在真核生物转录调控中的重要作用

0.1.3 TFCRs是研究转录因子调控功能的重要途径

0.2 研究意义

0.3 论文组织结构

0.3.1 研究路线

0.3.2 研究内容

0.3.3 拟解决的关键科学问题

0.4 本研究的创新性

第一章真核生物TFCRs的识别

1.1 引言

1.2 染色质开放区域获取与处理

1.3 转录因子结合位点基序（Motif）提取

1.4 转录因子结合位点（TFBSs）识别

1.5 转录因子结合位点聚集区间（TFCRs）识别

第二章真核生物TFCRs的特征刻画

2.1 引言

2.2 真核生物基因组、表观基因组基本特征比较

2.2.1 演化距离分析

2.2.2 基因组差异分析

2.2.3 染色质开放状态差异分析

2.3 真核生物TFCRs中TFBSs的刻画

2.3.1 转录因子结合位点（TFBSs）的比较

2.3.2 TFCRs上TFBSs的分布特征

2.3.3 基于TFBSs复杂度的TFCRs特征刻画

第三章真核生物TFCRs的演化规律分析

3.1 引言

3.2 TFCRs的基因组分布在真核生物中的演化规律

3.2.1 不同物种中TFCRs的基因组分布特征

3.2.2 TFCRs相对于启动子的位置

3.2.3 TFCRs相对TSS距离

3.2.4 TFCRs的基因组分布特征

3.3 不同物种中TFCRs与转录调控的关联分析

3.3.1 TFCRs与基因分布的关系分析

3.3.2 TFCRs与基因表达的关联分析

3.3.3 TFCRs关联基因的功能富集分析

3.4 不同物种中TFCRs与染色质三维结构的关联分析

3.5 TFCRs的序列同源性比较

3.6 以基因MRPL40为例展示TFCRs在真核生物中的演化规律

第四章结论与展望

参考文献

附录A 物种细胞系信息

作者在学期间取得的学术成果

主要简历

致谢

附件

文章来源

类型: 硕士论文

作者: 李宛莹

导师: 伯晓晨

关键词: 演化,真核生物,转录因子结合位点,转录因子结合位点聚集区间,转录调控

来源: 军事科学院

年度: 2019

分类: 基础科学

专业: 生物学,生物学

单位: 军事科学院

分类号: Q75

总页数: 67

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