论文摘要
骨骼肌是人体最大的能量代谢器官,骨骼肌正常功能的维持高度依赖线粒体。随着年龄增长而引起的骨骼肌线粒体功能衰退可以引发诸多的骨骼肌结构和代谢功能的一系列退行性改变,最后这些变化可以发展成为胰岛素抵抗,并引发老年肥胖等。线粒体自噬是一种重要的线粒体质量控制机制,用于选择性靶向和清除受损或功能障碍的线粒体。以往的研究发现,PINK1,Parkin,NIX/BNIP3,BCL2L13和PBH2是线粒体自噬调控的重要因子。此外,线粒体动态调控因子MFN1,MFN2,OPA1,DRP1,FIS1以及线粒体基质蛋白酶LONP和CLPP,线粒体内膜蛋白酶YME1L1,AFG3L2和SPG7在线粒体质量控制中都发挥着至关重要的功能。FUNDC1作为一个新的线粒体自噬受体,已报道可以介导应激条件（例如低氧刺激）下诱导的线粒体自噬过程。当在哺乳细胞中敲降FUNDC1,低氧刺激时,线粒体自噬显著受阻。但目前关于FUNDC1的研究集中在细胞上,其生理功能并不清楚。此外,骨骼肌线粒体自噬的生理功能以及其分子作用机制尚不清楚。在本研究中,我们用HSA-Cre或MCK-Cre小鼠与Fundcl-floxed（Fundclf/f）小鼠配繁,产生了两个不同的骨骼肌FUNDC1特异性敲除小鼠品系,用来研究线粒体自噬受体FUNDC1介导的线粒体质量控制在骨骼肌中的作用。我们发现FUNDC1在各个不同的肌肉组织中都有显著的敲除。通过分离骨骼肌或骨骼肌原代细胞的线粒体,我们发现,在FUNDC1缺陷线粒体中,LC3-Ⅱ和P62蛋白水平显著降低。骨骼肌原代细胞感染GFP-LC3腺病毒或mt-Keima慢病毒后,FUNDC1缺失细胞在线粒体自噬诱导剂FCCP处理后,显著性降低线粒体自噬的发生。通过一系列体内和体外的实验研究,我们证明了骨骼肌FUNDC1敲除导致线粒体自噬受阻,影响线粒体能量产生,例如ATP水平降低,MMP水平降低,ROS水平升高。此外,骨骼肌缺失FUNDC1通过调节线粒体功能,导致运动过程中RER的值较野生型的鼠更高,氧气消耗显著降低,肌肉脂肪利用率和运动耐力显著下降。令人惊讶的是,在高脂饲喂条件下,骨骼肌FUNDC1敲除小鼠在喂养期间体内脂肪含量显著下降,表现出抵抗高脂饲喂诱导的肥胖,显著改善胰岛素敏感性和葡萄糖的耐受能力。我们证明,肌肉FUNDC1缺失促进白色脂肪组织（包括eWAT和iWAT）的产热重塑,显著增加了脂肪产热基因UCP1,Cidea和Dio2的表达。在作用机制上,我们发现,白色脂肪组织褐色化的增加是由于线粒体功能受损产生的ROS诱导线粒体与细胞核的交流,激活了 P-eIF-2a/ATF4信号通路,使肌肉线粒体应激因子FGF21的表达显著上调,从而促进了脂肪的产热。进一步,我们通过FGF21和骨骼肌FUNDC1双敲除的小鼠,我们发现FGF21的缺失会消除在高脂喂养过程中由于FUNDC1缺失而改善的机体代谢的表型。综上所述,在骨骼肌敲除FUNDC1导致线粒体自噬受阻,进而使线粒体功能受损,导致线粒体产生的ROS增加,导致FGF21的诱导表达,它以内分泌的方式来促进脂肪产热,最终保护小鼠免受高脂饲喂导致的肥胖和胰岛素抵抗。我们的研究结果揭示了 FUNDC1依赖的线粒体质量控制通过调节肌肉-脂肪的代谢交流,在机体代谢稳态维持中起十分重要作用。我们的发现提供了一个通过靶向骨骼肌中线粒体自噬来治疗代谢疾病的潜在策略。
论文目录
文章来源
类型: 博士论文
作者: 付婷婷
导师: 甘振继
关键词: 线粒体自噬,骨骼肌,运动能力,产热重塑,代谢平衡
来源: 南京大学
年度: 2019
分类: 基础科学
专业: 生物学
单位: 南京大学
分类号: Q44
总页数: 92
文件大小: 7172K
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