基于分岔和敏感性分析的细胞凋亡研究

论文摘要

细胞凋亡是在一系列内源性基因调控下发生的自然或生理性死亡过程。在细胞死亡中,细胞凋亡是一种特有的细胞死亡方式,细胞凋亡与细胞坏死不同,细胞凋亡不是一件被动的过程,而是主动过程,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用,它并不是病理条件下自体损伤的一种现象,而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。细胞凋亡对多细胞生命体生长发育、维持机体稳态、肿瘤免役监视、维持正常免役功能等有重要作用。细胞失控式的增殖与肿瘤的产生有着紧密的联系,多种恶性肿瘤摆脱了细胞凋亡的控制,从而获得无限增殖的能力。近年来,以细胞凋亡通路为靶点的抗肿瘤药物的研发是肿瘤研究的热门领域。传统药物包含诸多抗肿瘤活性成分,寻找高效低毒、靶向清晰的诱导凋亡药物必将是药物抗癌研究的新目标。因此研究细胞凋亡信号传导通路的调控机制为肿瘤药物的研发提供了新的方向。细胞凋亡在胚胎发育和成体组织稳态中起着重要作用。现有研究表明,存在多个反馈回路调控着细胞凋亡。然而它们如何协同调控细胞凋亡仍无法确定。一些文献报道了caspase 3和7的敲除影响CytoC释放,而另一些文献报道了caspase活性的抑制不影响BAX活化或线粒体的通透性。由于这些不一致,模型中没有将来自caspase的反馈结合到放大器模块中。放大器模块的功能仅将来自线粒体BAX的信号转移至细胞质中。我们通过分岔点的位置变化来分析参数灵敏度。放大器模块不会发生分岔,不能进行分岔的灵敏度分析。细胞凋亡的内在通路分为三个模块:启动器模块,放大器模块和执行器模块。本文主要根据分岔理论和单参数灵敏度分析启动器模块和执行器模块,识别细胞凋亡中的重要调控过程。通过研究发现,细胞凋亡的网络功能是由模块或反馈回路决定的,而不是由某个特定的参数决定,并且BH3的激活可以触发放大器模块,并且在启动器模块中起着更重要的作用。此外,在执行模块中,aC9自分泌表达和C9/XIAP反馈回路更敏感。此外BH3AC/BH3DR、MDM2/ARF/ASPP、p53helper/p53killer三个反馈环路在DNA损伤后的细胞命运决择中发挥着更为重要的作用。本文的研究成果为抗癌药物临床试验的设计提供了合理的依据。

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文章来源

类型: 硕士论文

作者: 姜英

导师: 王瑞琦

关键词: 细胞凋亡,灵敏度分析,内在通路,分岔

来源: 上海大学

年度: 2019

分类: 基础科学

专业: 数学,生物学

单位: 上海大学

分类号: O175;Q255

DOI: 10.27300/d.cnki.gshau.2019.000304

总页数: 44

文件大小: 5537K

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