郑伊安李锋通讯作者杨永生朱小华黄岚徐金华复旦大学附属华山医院皮肤科上海２０００４０作者简介:郑伊安,女,(１９８８－),复旦大学附属华山医院皮肤病与性病学研究生.研究方向:红斑狼疮.
【摘要】目的观察０．１％他克莫司软膏(tacrolimus)外用治疗红斑狼疮皮疹(LupusErythematosus,LE)的临床疗效.方法收集５６例确诊为红斑狼疮的患者,其中他克莫司治疗组４５例(包括盘状红斑狼疮患者３０例及非盘状红斑狼疮主要为环状红斑型或丘疹鳞屑型患者１５例),给予０．１％他克莫司软膏外用于皮疹处;另外,羟氯喹治疗组１１例,给予羟氯喹片０．２,每日２次口服治疗.分别于治疗后１个月、３个、６个月、１年及２年进行疗效随访.对于随访开始前及治疗后的患者症状、皮损进行评分,计算有效率.结果４５例他克莫司软膏治疗的红斑狼疮患者都达到了不同程度的缓解,其中１１例痊愈(２４．４％),３１例获得显著效果(６８．９％),３例取得进步(６．７％),有效率为９３．３％;３０例完成研究他克莫司治疗组盘状红斑狼疮患者都达到了不同程度的缓解,其中６例痊愈(２０．０％),２２例获得显著效果(７３．３％),２例取得进步(６．７％),有效率为９３．３％;１５例完成研究的他克莫司治疗组内非盘状红斑狼疮患者都达到了不同程度的缓解,其中５例痊愈(３３．３％),９例获得显著效果(６０．０％),１例取得进步(６．７％),有效率为９３．３％;而１１例完成研究羟氯喹治疗组红斑狼疮患者也都达到了不同程度的缓解,其中１例痊愈(９．１％),７例获得显著效果(６３．６％),３例取得进步(２７．３％),有效率为７２．７％.对所有他克莫司治疗患者在治疗前及治疗后１个月、３个月、６个月、１年及２年后皮损进行评分,均具有统计学差异(P＜０．０５﹚.对他克莫司治疗患者及羟氯喹治疗患者有效率进行比较,有统计学差异(P＜０．０５).对他克莫司治疗DLE患者和非DLE患者有效率进行比较,无统计学差异(P＞０．０５).结论０．１％他克莫司软膏外用是治疗红斑狼疮皮疹的一种有效方法,与羟氯喹口服治疗比较,具更高的疗效.【关键词】红斑狼疮;他克莫司【Abstract】objectiveToevaluatetheefficacyof０．１％tacrolimusointmentinthetreatmentofcutaneouslupuserythematosus．MethodsWehaverecruited５６patientswithcutaneouslupuserythematosus,４５patients(including３０patientsofDLEand１５patientsofnon－DLEwiththeskindisorderofannularerythemaorpapularsquamousdisorder)weretreatedwith０．１％tacrolimusointmentexternallyand１１patientsweretreatedwithhydroxychloroquinetabletsorally．Allofthemwasaskedtofollowupvisitafter１month,３months,６months,１yearand２yearofbaseline．Atthebaselineandeachsubsequentvisit,signscoreswererecorded,andthetotaleffectiveratewerecalculated．ResultsInthe４５patientswiththetreatmentof０．１％tacrolimusointment,thetotaleffectiveratewas９３．３％,the３０DLEpatientswas９３．３％,andthe１５non－DLEpatientswas９３．３％．Inthe１１patientswithhydroxychloroquinetablet,thetotaleffectiveratewas７２．７％．Atthesametime,thesignscoresofthepaientswithtacrolimusointmentgotthesignificantdecreased(P＜０．０５)．WecomparedthetotaleffectiveratebetweenthetacroliＧmustreatmentgroupandthehydroxychloroquinetablettreatmentgroup,andgotthesignificantdifference(P＜０．０５);AndwecomparedtheeffectiveratebetweentheDLEpatientsandthenon－DLEpatientswithtacrolimustreatmen,yetwithoutthestatisticaldifference(P＞０．０５)．Conclusions０．１％tacrolimusiseffectiveinthetreatmentofcutaneouslupuserythematosus．Andgotthehighereffectiverate,whilecomparedwiththetreatmentoftakinghydroxychloroquinetablets．【Keywords】lupuserythematosus;tacrolimus【中图分类号】R５９３．２４【文献标识码】A【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０６５９－０２
红斑狼疮(LupusErythematosus,LE)是一类自身免疫疾病,发病缓慢,隐袭发生,临床表现多样.此病能累及身体多系统、多器官,而皮肤损害是红斑狼疮的重要床特征,表现有典型蝶型的急性红斑狼疮(AcuteCutaneousLupusErythematosus,ACLE)、亚急性皮肤型红斑狼疮(SubacuteCutaneousLupusErythematosus,SCLE)包括红斑鳞屑型及环状红斑型、慢性红斑狼疮(ChronicCutaneousLupusErythematosus,CCLE)包括盘状红斑狼疮(DiscoidLupusErythematosus,DLE)、疣状红斑狼疮(VerrucousLupusErythematosus,VLE)、肿胀型红斑狼疮(TumidLupusErythematosus,TLE)、深在型红斑狼疮(LupusErythematosusProfundus,LEP)及冻疮样红斑狼疮(ChiblainLupusErythematosus,CHLE)等.红斑狼疮是一类自身免疫疾病,各类T细胞比例失衡及功能异常已被证实与红斑狼疮发病机制相关,他克莫司(普特彼),是从土壤真菌中提取的大环内酯类钙调神经磷酸酶抑制剂,能够抑制T细胞(主要为Th１)的活性,调控T细胞生长及活化的细胞因子可降低巨噬细胞活性,使得Th１/Th２细胞活化水平恢复正常.近年来国内外已有许多有关他克莫司软膏治疗红斑狼疮皮疹的研究报道,显示在ACLE、SCLE及DLE患者皮疹中有一定的疗效[１－１９],但大部分限于个案报道,本研究旨在对他克莫司治疗红斑狼疮皮疹的疗效进行全面的评估研究.
１材料与方法
１．１研究对象:收集５６例确诊为红斑狼疮的患者,其中男性１７例,女性３９例,年龄６岁至７１岁(平均年龄４２．７１±１３．３３岁),病程从２个月至１０年(平均病程３６．８３±２９．００个月).将患者分为他克莫司治疗组及羟氯喹治疗组,其中他克莫司治疗组４５例(包括盘状红斑狼疮表现患者１５例及非盘状红斑狼疮患者３０例);羟氯喹治疗组１１例.１．２实验方法:在取得患者知情同意后,分别对每位入组他克莫司软膏治疗组患者给予０．１％他克莫司软膏(普特彼)局部外用于患处,每日２次,早晚各一次;对每位羟氯喹组患者给予羟氯喹片０．２,每日２次口服治疗.所有患者皆于治疗后１个月、３个月、６个月、１年及２年后进行疗效随访.根据基线及以后的每次随访对红斑、水肿、色素减退、脱屑、萎缩、色素沉着进行评分,各项体征均分为４级:无０、轻１、中２、重３.疗效评分＝治疗前积分－治疗后积分/治疗前积分×１００％.痊愈:疗效评分≥９０％显效:疗效评分≥５０％,＜９０％进步:疗效评分≥３０％,＜５０％无效:疗效评分＜３０％总体有效率为总体痊愈率加上总体显效率.
１．３统计方法:所有数据采用SAS９．２,进行T检验分别对他克莫司治疗组及羟氯喹治疗组治疗前后对患者进行皮疹评分比较.采用卡方檢驗比较他克莫司治疗组及羟氯喹治疗组的总体有效率差异和他克莫司治疗DLE患者和非DLE患者的总体有效率差异,显著性检验水平为P＜０．０５.２结果在本研究的观察随访中,有５位患者在应用他克莫司治疗后前３天出现局部皮肤发红刺痛,继续治疗后症状消失.４５例他克莫司软膏治疗的红斑狼疮患者都达到了不同程度的缓解,其中１１例痊愈(２４．４％),３１例获得显著效果(６８．９％),３例取得进步(６．７％),有效率为９３．３％.在３０例完成研究他克莫司治疗组盘状红斑狼疮患者中都达到了不同程度的缓解,其中６例痊愈(２０．０％),２２例获得显著效果(７３．３％),２例取得进步(６．７％),有效率为９３．３％.在１５例完成研究的他克莫司治疗组内非盘状红斑狼疮患者中都达到了不同程度的缓解,其中５例痊愈(３３．３％),９例获得显著效果(６０．０％),１例取得进步(６．７％),有效率为９３．３％.而１１例完成研究羟氯喹治疗组红斑狼疮患者也都达到了不同程度的缓解,其中１例痊愈(９．１％),７例获得显著效果(６３．６％),２例取得进步(１８．２％),１例无效(９．１％)有效率为７２．７％.对所有他克莫司治疗患者在治疗前及治疗后１个月、３个月、６个月、１年及２年后皮损进行评分,均具有统计学差异(P＜０．０５﹚.对他克莫司治疗患者有效率(９３．３％)及羟氯喹治疗患者有效率(７２．７％)进行卡方检验,具有统计学差异(x２＝３．９２,P＜０．０５﹚;对他克莫司治疗DLE患者有效率(９３．３％)和非DLE患者有效率有效率(９３．３％)进行卡方检验,(x２＝１．５０,P＞０．０５﹚,无统计学差异.(见表１至表４,图１至图９)
３讨论
T细胞功能异常已被公认存在于各型狼疮皮疹,他克莫司是从土壤真菌中提取的大环内酯类钙调神经磷酸酶抑制剂,能够抑制T细胞(主要为Th１)的活性,调控T细胞生长及活化的细胞因子可降低巨噬细胞活性,使得Th１/Th２细胞活化水平恢复正常.因此根据红斑狼疮发病的免疫机制更可以肯定外用他克莫司软膏可被应用于治疗红斑狼疮皮疹.在我们的观察随访中,他克莫司治疗组患者总体痊愈率及有效率明显高于羟氯喹组,且所有患者在治疗前后总体症状、皮损进行评分,均有明显下降.在红斑皮损方面,他克莫司治疗组患者在治疗后３个月内的消退程度较羟氯喹治疗组患者明显;在水肿皮损方面,所有患者均在治疗后６个月内取得明显改善;而在色素减退、萎缩和色素沉着性皮损方面,他克莫司治疗组患者获得明显改善,羟氯喹治疗组患者改善不明显.我们的研究发现,他克莫司软膏外用治疗红斑狼疮皮疹后,色素减退皮损获得了明显的改善,归结原因可能与它可以抑制局部异常免疫反应,阻止红斑狼疮皮疹的发展,皮损局部异常免疫反应消失,使得残存的黑素细胞得以继续生长增殖,或毛囊中的黑素细胞向表皮内游走、分裂、增殖,然后产生色素[２０].另外,已有研究显示系统性红斑狼疮患者外周血的转录和表达TNF－α高于正常人群,而已有研究[２０]白癜风患者白斑区以及白斑周围皮肤内TNF－α明显升高,予以０．１％他克莫司软膏外用治疗２４周后TNF－α明显降低,此研究提示他克莫司软膏外用可使白斑区色素恢复,可能与他克莫司抑制了皮损局部TNF－α分泌关,而关于他克莫司软膏作用于红斑狼疮患者色素减退皮疹的作用机制是否有相似之处尚待研究.另外,角质细胞和黑素细胞是表皮内的两中主要细胞,二者互相比邻,解剖关系密切.既往有许多研究已经发现角质形成细胞对黑素细胞有重要的影响,Lan等人[２１]发现在体外培养的角质形成细胞中加入他克莫司培养一段时间后其上清液明显地促进体外黑素细胞的生长,还证实体外培养的角质形成细胞加入他克莫司后,上清液中干细胞因子明显升高,既往研究证实皮肤外用干细胞因子可以引起皮肤色素沉着[２２],并证实紫外线照射可增加人角质形成细胞释放干细胞因子,认为紫外线引起的色素沉着可能是通过角质形成细胞释放干细胞因子从而促进黑素细胞增殖所致[２３].因此认为他克莫司可能通过刺激角质形成细胞释放干细胞因子,从而促进黑素细胞的增殖,可能是外用他克莫司能够使色素恢复的机制之一.而Kang等人[２４]通过研究发现他克莫司通过刺激酪氨酸酶的活性和表达促进黑素细胞的色素生成异也能解释他克莫司软膏治疗色素减退的重要机理.另外,在我们的研究随访中,他克莫司治疗组的患者在色素沉着方面也较羟氯喹治疗组明显.已有研究[２５]显示DLE患者皮肤内存在免疫表型为OKM＋OKM１－HLA－DR＋的噬色素细胞,提示患者皮损中的噬色素细胞处于未激活状态,滞留在真皮浅层,组织蛋白酶D的表达较弱使其消化、降解黑素细胞的功能降低,引起皮肤色素沉着.而Cooper[２６、２７]等发现经紫外线照射后,表皮出现免疫表型为OKT６＋HLA－DR＋OKM５＋OKM１＋的噬色素细胞,说明此类噬色素细胞不仅具有吞噬黑素细胞作用,也具有抗原呈递作用,而Weiss[２８]等研究发现DLE患者皮肤内存在上述的噬色素细胞,能吞噬色素细胞及炎症碎片,产生单核因子及细胞毒性,在炎症中起到作用.然而,目前他克莫司软膏缓解红斑狼疮皮疹色素沉着的机制尚待研究,推测与其调节皮肤免疫相关.在整个随访的过程中,所有患者皆未发生皮肤萎缩或色素沉着、毛细血管等不良反应,且已有研究显示他克莫司软膏与传统外用中效激素药膏无明显疗效差异,且不会作用于内皮细胞和纤维细胞,不会导致毛细血管扩张和皮肤萎缩[２９],相较于外用激素类药物具有更大的安全性,因此他克莫司软膏外用可被认为是治疗红斑狼疮皮疹的一种安全、有效方法.
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