免疫激活人宫颈上皮细胞和人脑星形胶质细胞抑制单纯疱疹病毒感染

论文摘要

第一部分大豆蛋白酶抑制剂抑制2型单纯疱疹病毒感染人宫颈上皮细胞2型单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus 2,HSV-2）是一种有包膜的双链DNA病毒,属于疱疹病毒家族的一员,具有感染迅速、复制周期短、对靶细胞破坏力强等特点。HSV-2感染能引起生殖器疱疹,也是具有高发病率和死亡率的新生儿疱疹的重要诱因。值得注意的是,HSV-2感染能增加HIV感染的风险。这两种病毒都能通过性行为传播,因此HSV-2和HIV共感染很常见。临床上通常使用阿昔洛韦等核苷酸类似物治疗HSV-2感染,这些药物能抑制HSV-2 DNA复制并减缓生殖器溃疡的症状。然而,尚无足够的证据表明这类药物能限制HSV-2在HIV感染人群中的传播。另外,由于临床上频繁使用这类药物,导致耐药病毒株产生,给临床治疗HSV-2感染造成障碍。因此,继续研治疗HSV-2的药物十分必要。来源于大豆的蛋白酶抑制剂,BBI,已被广泛应用于抗肿瘤和抗炎等研究领域。我们的前期研究表明,BBI能激活人原代巨噬细胞内的抗病毒天然免疫,并有效地抑制HIV感染。本研究旨在探究BBI是否也能激活HSV-2靶细胞内天然免疫并抑制HSV-2感染。研究结果表明,BBI能有效地抑制HSV-2感染人宫颈上皮细胞（End1/E6E7）。BBI对HSV-2的抑制功效主要由以下几种机制实现:（1）BBI激活End1/E6E7内JAK/STAT信号通路,诱导抗病毒ISGs表达;（2）BBI抑制HSV-2介导的NF-κB和MAPK信号通路激活;（3）BBI抑制细胞内泛素化-蛋白酶体系统,继而抑制HSV-2感染介导的泛素化蛋白降解。此外,BBI能增加上皮细胞连接蛋白的表达。这些研究结果表明,BBI具有治疗HSV-2感染生殖道的潜在价值,为进一步体内和临床研究其抗HSV-2功效提供了重要的实验依据。第二部分免疫激活人脑星形胶质细胞抑制1型单纯疱疹病毒感染人脑星形胶质细胞是大脑中分布最广泛的一类细胞,是脑部免疫反应的重要成员。1型单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus 1,HSV-1）是单纯疱疹病毒家族成员之一,与HSV-2一样,HSV-1感染周期短、复制能力极强。HSV-1通常由呼吸道和口传播感染人类躯体腰以上的部位,引起口唇疱疹、角膜炎、疱疹病毒型脑炎等疾病。此外,HSV-1也会由口腔-生殖器性交而引起生殖器疱疹。星形胶质细胞是HSV-1的靶细胞,其被感染后能通过诱导细胞凋亡、产生抗病毒因子等来限制病毒的复制和传播。干扰素调节因子1（IRF1）是干扰素调节因子家族的成员之一,在细胞的生命周期活动中发挥重要调控作用。人类细胞共有9个IRFs转录因子,其中IRF1、IRF3、IRF5、IRF7和IRF9均被报道与I型干扰素的调节有关。1988年,IRF1被首次证明能结合到IFN-β的基因调控元件上。后续研究发现,IRF3和IRF7是诱导干扰素的关键调控因子,负责激活干扰素信号通路并调节抗病毒ISGs产生。近年来,越来越多的研究表明,巨噬细胞、成纤维细胞等具有免疫识别ds DNA监测系统。人脑星形胶质细胞是大脑内数量最多的神经细胞,与脑微血管内皮细胞构成了血脑屏障的主要成分。人脑星形胶质细胞不仅能维持血脑屏障的稳定,也对大脑局部的天然免疫调控起着重要的作用。然而,现有关于人脑星形胶质细胞对ds DNA免疫识别的研究非常有限。我们的早期研究表明,人星形胶质细胞表达功能性的Toll样受体3（Toll-like Receptor,TLR3）,能识别ds RNA并诱导III型干扰素等多种抗病毒因子的产生,抑制HSV-1感染。本研究表明,除ds RNA外,ds DNA也能激活星形胶质细胞的天然免疫,诱导IFN-β、IFN-III和抗病毒ISGs的表达,并有效地抑制HSV-1感染。通过基因敲除技术,我们发现IRF1在ds DNA及ds RNA诱导的星形胶质细胞免疫激活过程中发挥关键作用。研究结果表明,ds DNA和ds RNA能通过IRF1激活星形胶质细胞内的天然免疫而发挥抗HSV-1作用,这不仅强调了IRF1在天然免疫调控过程中的关键作用,也为研发以免疫激活疱疹病毒靶细胞为基础的药物提供了实验依据。

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文章来源

类型: 博士论文

作者: 刘宇

导师: 霍文哲

关键词: 大豆蛋白酶抑制剂,宫颈上皮细胞,型单纯疱疹病毒,抗病毒活性,泛素蛋白酶体系统,抗病毒,人脑星形胶质细胞,双链,干扰素调节因子,干扰素,干扰素刺激基因

来源: 武汉大学

年度: 2019

分类: 基础科学,医药卫生科技

专业: 生物学,基础医学

单位: 武汉大学

分类号: R392

总页数: 95

文件大小: 7539K

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