复杂生物大分子体系的量子力学分块方法发展

论文摘要

近半个世纪以来从头算量子化学方法取得了较大的发展,使得人们试图将理论计算方法应用到越来越大的体系中去,相关应用在生物大分子、材料等领域越来越普遍,应用的范围也从最初的实验结果验证分析到现在的预测、甚至指导实验进行。同时随着计算机性能的提高,应用时计算的理论水平和计算体系的复杂度也越来越高。由于量子化学方法的计算标度与体系大小呈高阶幂指数关系,在计算生物大分子性质时人们往往只能使用较低的理论水平或缩小计算体系的尺寸,从而牺牲了理论计算精度。线性标度的量子力学分块方法为复杂生物大分子体系的应用打开了新的大门,近年来受到人们的广泛关注。该方法可以重现生物大分子全体系高阶理论水平计算的结果,从而可以精确计算大分子能量,化学位移,动力学等方面的性质。本文首先将阐述近期发展的用于RNA总能量量子力学计算的EE-GMFCC方法。在EE-GMFCC方法中,RNA的总能量通过计算具有大帽子或小帽子（分别称为EE-GMFCC-LC和EE-GMFCC-SC）的每个核苷酸中心片段的QM能量再经过对其适当组合获得。在能量计算中考虑了非相邻但空间上距离较近的核苷酸的两体QM相互作用能量。针对EE-GMFCC-LC和EE-GMFCC-SC方法分别在Hartree-Fock（HF）,密度泛函理论（DFT）和二阶多体扰动理论（MP2）的方法水平上对RNA总能量的计算进行了多项测试。结果表明EE-GMFCC-SC方法比EE-GMFCC-LC方法快约3倍,而它们的精确度差别很小,且与RNA全体系在同样方法水平下计算的结果较为一致。EE-GMFCC-SC方法也被应用于在HF和DFT水平下对两条RNA体系不同构象的相对能量计算。单点能和不同构象间相对能量的计算结果均表明EE-GMFCC方法与RNA全体系计算相比误差只有几千卡/摩尔。接下来,针对RNA的1H,13C和15N的NMR化学位移计算发展了AF-QM/MM方法。同时针对该方法在RNA体系中的应用进行了系统的研究以检验密度泛函,力场,系综平均和显式溶剂模型对NMR化学位移计算的影响。通过比较一系列密度泛函的计算结果,发现mPW1PW91泛函是预测RNA1H和13C化学位移的最佳泛函之一。该研究还表明,力场描述氢键强度的性能可以通过AF-QM/MM计算的亚氨基质子化学位移来验证。研究发现与传统的FF10力场相比,极化核酸特异性电荷（PNC）模型显著提高了亚氨基氢和氮的NMR化学位移预测的准确性,这说明静电极化效应对于稳定RNA碱基对之间的氢键是至关重要的。此外,通过添加显式水分子可以提高氨基质子化学位移预测的准确性。最后,本论文阐述了近期发展的应用于蛋白质-配体复合物NMR化学位移计算的AF-QM/MM方法。在AF-QM/MM方法中,蛋白质结合口袋被自动分成若干个闭壳层片段（在～200个原子内）,用于NMR化学位移的密度泛函理论（DFT）计算。同时,使用Poisson-Boltzmann（PB）模型将溶剂效应包括进来,该模型恰当地解释了蛋白质-配体复合物表面的溶剂静电极化效应。通过AF-QM/MM计算的新制癌菌素（NCS）-发色团结合复合物的NMR化学位移精确地再现了大尺寸QM体系计算的结果。由AF-QM/MM预测的apo-NCS和holo-NCS之间的1H化学位移扰动（CSP）也与实验结果非常一致。此外,DFT计算的发色团和NCS结合口袋中残基的化学位移可用作分子探针以鉴定正确的配体结合构象。通过将结合口袋中的原子的化学位移信息与Glide评分函数相结合,新的评分函数可以准确地区分配体天然结合构象和对接生成的诱饵结构。因此,AF-QM/MM方法基于NMR化学位移信息为蛋白质-配体结合结构预测提供了准确和有效的平台。综上,本论文的创新点主要有以下三方面:1.发展了EE-GMFCC分块方法实现了RNA体系能量的全量子计算,并且进一步开发出计算效率更高的分块方案。2.系统研究了如何利用量子力学分块方法对RNA的化学位移进行预测,并给出了提升活泼氢预测精度的方案,该方案有助于RNA结构预测以及碱基对间距的测定等。3.发展的针对蛋白质-配体复合物NMR化学位移的分块方法与Glide评分函数相结合,能够准确地区分NCS复合物中配体天然结合构象和对接生成的诱饵结构。

论文目录

摘要

Abstract

第一章绪论

1.1 量子化学的发展

1.2 量子化学计算方法概述

1.3 量子力学分块方法概述

1.4 MFCC方法发展历史

1.5 AF-QM/MM方法发展及应用

1.6 化学位移相关概念

1.7 本文结构与创新点

第二章基于EE-GMFCC方法的RNA能量全量子计算

2.1 研究背景与意义

2.2 计算方法

2.2.1 针对RNA能量计算的EE-GMFCC方法

2.2.2 分子动力学模拟

2.2.3 PNC电荷模型

2.3 结果与讨论

2.3.1 碱基堆叠模型的多体效应测试

2.3.2 二体QM相互作用能随截断距离的收敛性测试

2.3.3 EE-GMFCC计算RNA总能量的精确度测试

2.3.4 RNA不同构象的相对能量计算

2.4 结论

第三章针对RNA化学位移预测的自动分块方法

3.1 研究背景与意义

3.2 计算方法

3.2.1 AF-QM/MM方法

3.2.2 结构准备

3.2.3 分子动力学模拟

3.2.4 PNC电荷的定义

3.2.5 溶剂化模型

3.3 结果与讨论

3.3.1 RNA双链的基础测试

3.3.2 不同密度泛函方法对化学位移预测的影响

3.3.3 隐式溶剂模型下AF-QM/MM化学位移预测

3.3.4 系综平均对化学位移的影响

3.3.5 显式溶剂模型的影响

3.4 结论

第四章蛋白-配体复合物的化学位移预测

4.1 研究背景与意义

4.2 计算方法

4.2.1 结构准备

4.2.2 针对蛋白-配体复合物化学位移计算的AF-QM/MM方法

4.2.3 打分函数

4.3 结果与讨论

4.3.1 AF-QM/MM在天然NCS-发色团复合物的基础测试

4.3.2 CSscore打分函数的表现

4.3.3 混合的CSGscore打分函数

4.4 结论

第五章总结与展望

参考文献

作者简历及在学期间所取得的科研成果

致谢

文章来源

类型: 博士论文

作者: 金薪盛

导师: 张增辉（John ZH Zhang）,何晓

关键词: 量子化学,分块方法,线性标度,化学位移,密度泛函,分子对接

来源: 华东师范大学

年度: 2019

分类: 基础科学

专业: 物理学,生物学

单位: 华东师范大学

分类号: O413.1;Q71

总页数: 109

文件大小: 6704K

下载量: 138

复杂生物大分子体系的量子力学分块方法发展

论文摘要

论文目录

文章来源

相关论文文献

猜你喜欢