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摘要：
骨化性肌炎是肌腱、韧带腱膜及骨骼肌的胶原性支持组织的异常骨化病变。常发生于创伤后。主要发生机制为受骨形态发生蛋白BMP、转移生长因子（TGF-β）以及糖蛋白Wnts等损伤因子诱导，在具备骨化发生的环境下，由前体细胞受诱导分化、增殖形成。骨化性肌炎属于异位骨化范畴。
关键词：骨化性肌炎、异位骨化、BMP、TGF-β、前体细胞
定义：
骨化性肌炎是指肌腱、韧带腱膜及骨骼肌的胶原性支持组织的异常骨化病变。是异位骨化发生于与肌肉组织相关结构中的一种。而异位骨化[[1]毛玉江、王满宜、吴新宝.异位骨化.中华创伤骨科杂志[J]2004年8月第6卷第8期
][1]是指在正常情况下没有骨组织的软组织内形成的新生骨。根据WHO的定义[[2]黄俊、吴立华、江蔚、吴建贤.骨化性肌炎.颈腰痛杂志[J]2012年第33卷第2期
][2]，骨化性肌炎是一种非肿瘤性病变，病理组织以纤维组织增生为特征，伴有大量的新骨形成，同时还可以有软骨形成。
分类：
1.根据形成原因分类：
创伤后异位骨化，包括骨折、脱位、人工关节置换等手术，也见于股四头肌和肱肌的钝性挫伤；
神经源性异位骨化，包括颅脑损伤、脊髓损伤、中枢神经系统感染、肿瘤及脑血管意外；
原发性异位骨化，如进行性骨化性肌炎（一种遗传性结缔组织疾病）或进行性纤维不良性骨化等
2.按其组织外类型可分[[3]曲绵域、于长隆.实用运动医学[M].第4版.北京:北京大学医学出版社,2003.
][3]：
肌肉内：多见于肘关节脱位，骨化发生于肘前肌的深面，和股四头肌挫伤，骨化发生于股四头肌深面，可带蒂与股骨相连；
肌腱内：多与末端病同时存在,如在髌腱、跟腱内；
韧带内：如颈椎病患者的项韧带和脊柱后纵韧带和黄韧带的异位骨化。
病因：
目前病因尚不明确，骨化性肌炎常发生在外伤后，好发于肘、肩、大腿、臀部和小腿的腹侧肌肉，常发生在肌肉与骨连接部。文献报道约60%-75%的病例有外伤史，常见于儿童或青壮年，以男性多见。
据Urist报道[[4]KaplanFS.Skinandbones[J].ArchDermatol,1996,132:815-818
][4]，骨化性肌炎有四个诱发因素：1.刺激因素，常常是挫伤占60%--70%，可导致血肿。这种损伤可很轻微，仅少量的骨骼肌或肌原纤维受损；2.损伤信号，损伤组织或细胞分泌一种信号蛋白，唤醒细胞修复功能；3.存在基因表达缺陷的间叶细胞，这些细胞接受适当的信号后可生成骨样或软骨样细胞；4.存在连续发生骨化组织的环境。
1.刺激因素：主要为外伤、创伤。包括骨折、脱位、人工关节置换等手术，也见于肌肉组织的钝性挫伤及暴力按摩强制活动等情况下。以上情况形成的血肿或是伤及的骨膜，都可能是机体发放损伤信号的因素。
2.损伤信号：最重要的包括BMP（骨形态发生蛋白）1—12型、转移生长因子（TGF-β）以及糖蛋白Wnts等。
2.1BMP
BMP是低分子量（约30，000Da）、不含胶原的糖蛋白。除BMP-1外其余均属于转化生长因子-β（transforminggrowthfactorβ，TGF-β）超家族。
2.1.1BMP各自作用
BMPs在骨骼结构和支持组织各自分泌中起重要作用。Luca[[5]LucaDF,BarnesKM,UyedaJA,etal1Regulationofgrowsplatechondrogenesisbybonemorphogeneticprotein-2[J]1En-docrinology,2001,142(1):430-4361
][5]等发现,在骨折愈合过程中,BMP-2通过刺激生长板中软骨细胞增殖、肥大促进长骨愈合。BMP-4在骨折愈合时,与N型胶原及肝素相互作用参与血管形成。BMP-7能促进软骨细胞分裂、增殖及细胞基质的合成[[6]李翊卫、王晔恺、刘晓光、邓杰、颜波儿、蒋伟亚、林旭波、孙伟方.骨成型蛋白-7在外伤患者异位骨化形成中的作用.中国预防医学杂志[J]2011年6月第12卷第6期
][6]。BMP-3是一种骨形成副调控因子，因为BMP-3基因敲除的动物显示出可以增加骨密度。实验证明BMP-2、BMP-6的诱导成骨作用完全被BMP-3阻断，而且大部分BMP-7的成骨作用也被BMP-3所阻断。但是联合注射BMP-3不能表现出对BMP-9诱导骨化的任何影响。这些发现提示BMP-9可能转导一种不同的成骨信号传导通路，此通路可能与BMP-2、BMP-6、BMP-7有交叉但不是相同的通路[[7]LuuHH,SongWX,LuoX,etal.Distinctrolesofbonemorphogeneticproteinsinosteogenicdifferentiationofmesenchymalstemcells.JOrthopRes2007;25(5):665-677
][7]。其中BMP-2、4、7与韧带骨化及成骨关系最为紧密。
2.1.2BMP诱导成骨过程[[8]蔡国栋、张辉.骨形态发生蛋白转化生长因子在脊柱韧带骨化发生机制中的作用.泰山医学院学报[N]2006年第5期
][8]
经体外研究初步认为BMP诱导成骨包含有3步,每一步都是多分子放大反应:(1)诱导趋化,指细胞对于化学信号分子浓度梯度变化所做出的方向性移行。在BMP趋化下,血浆纤维连接蛋白与产胶原的骨基质连接,促进间充质细胞黏附其上发生增殖。趋化性与BMP浓度及细胞上的受体密度有关;(2)诱导有丝分裂,细胞通过有丝分裂得到增殖;(3)诱导分化,BMP-2可以诱导成纤维型细胞分化为成骨型细胞。BMP在诱导软骨化骨时伴有N型胶原,O型胶原,碱性磷酸酶基因表达。
2.2TGF-β
转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β)同BMPs一样是属于调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。TGF-β的命名来源于该细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化。TGF-β是目前所知的作用最为复杂和多样的生长因子。一般在细胞分化活跃的组织中常含有较高水平，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。一般来说，TGF-β对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。目前TGF-β诱导骨化发生的机制尚没有统一的定论，但其在成骨细胞成骨过程中起到的作用是绝不可小视的。
2.3Wnts
Wnts[[9]GordonA,SouthamL,LoughlinJ,etal.Variationinthesecretedfrizzled-relatedprotein-3geneandriskofosteolysisandheterotopicossificationaftertotalhiparthroplasty.JOrthopRes2007;25(12):1665-1670
][9]是最近被证实身份的一类分泌型的糖蛋白，在胚胎细胞和成人成骨细胞的分化、生长以及凋亡过程中起重要的调控作用。Wnt信号传导通路调控着胚胎组织和成人组织的骨形态，标准的Wnt显示出影响成骨细胞分化的功能。
2.4其他
除上述三种蛋白信号外，生长分化因子GDF、前列腺素E2、白细胞介素5、胰岛素样生长因子IGF-1等蛋白在不同动物模型异位骨化形成的实验中同样被证实起到诱导异位骨化发生的作用。
3.存在基因表达缺陷的间叶细胞：这些间叶细胞具有多潜能性,在不同的诱导条件下可以形成软骨、骨、肌肉、肌腱、韧带、脂肪和神经等组织。在组织内除了形成本身组织外,还可以形成其他类型的不同组织,因此被认为在异位骨化的发展过程中起重要作用。
4.存在连续发生骨化组织的环境：Lotta[[10]LottaS,ScelsiK,ScelsiR.Microvascularchangesinthelowerextremitiesofparaplegicswithheterotopicossification.SpinalCord,2001,39:595-8.
][10]等研究显示,异位骨化初期,受累区域组织血管分布改变,静脉回流受阻,动静脉分流增加,局部组织的血液灌注及血氧,尤其是静脉血氧分压的改变可导致局部代谢异常,并认为这种代谢改变可能在异位骨化形成中起主要作用。对于外伤性异位骨化,停留于肌肉内的骨碎片可能是BMP的来源,BMP作为局部诱导因子可使成肌细胞向成骨细胞分化,诱导新骨形成。
5.此外，Chalmers[[11]ChalmersJ,GrayDH,RushJ.Observationsontheinductionofboneinsofttissues.JBoneJointSurg(Br),1975,57:36-45
][11]等提出了异位骨化形成还必需成骨的前体细胞。
成骨前体细胞来源于原始间充质的骨祖细胞(或称前成骨细胞)。早在1976年,Friedenstein就将骨祖细胞分为两类,一类称为定向性骨祖细胞,存在于生骨区,如骨髓基质、骨内膜、骨外膜(生发层)及骨骺板中,不需任何诱导因子的参与即能自动分化为成骨细胞；另一类称为诱导性骨祖细胞,它们是非生骨区的间充质细胞,广泛分布于体内的许多组织,包括非骨髓淋巴生成器官(胸腺、脾等)的基质细胞、毛细血管周细胞、网状细胞、内皮细胞、成纤维细胞及星状细胞等,这些细胞不能自发向成骨转化,但当施加诱导因素如脱钙骨基质或骨形态发生蛋白等时,则具有骨形成能力,能产生异位骨化。
小结：
骨化性肌炎的严重后果是导致关节的活动受限，虽然目前临床上的发生率不太高，但是一旦发生的严重后果，使得骨化性肌炎的预防得到了临床医生的广泛关注，了解骨化性肌炎的发生机制，对于有效的预防起着决定性的作用。
附：异位骨化动物模型
早期的实验动物研究常采用肌肉创伤的方法,反复造成软组织损
伤、出血,继之发生骨化。但这些实验系统的控制性和重复性较差,结果变化大[[12]O.ConnorJP.Animalmodelsofheterotopicossification.ClinOrthop,1998,346:71-80
][12]。McClure[[13]McClureJ.Theeffectofdiphosphonatesonheterotopicossificationinregeneratingachillestendonofthemouse.JPathol,1983,139:419-30.
][13]采用切割跟腱的方法建立异位骨化动物模型,150只老鼠中60%5周后出现异位骨化,10周后100%出现异位骨化。可操作性强，成本适中。因BMP具有稳定、显著诱导骨形成的能力,因此在软组织内植入BMP成为现在最常使用的异位骨化动物模型，但成本较高。
参考文献：
[1]毛玉江、王满宜、吴新宝.异位骨化.中华创伤骨科杂志[J]2004年8月第6卷第8期
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[7]LuuHH,SongWX,LuoX,etal.Distinctrolesofbonemorphogeneticproteinsinosteogenicdifferentiationofmesenchymalstemcells.JOrthopRes2007;25(5):665-677
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[13]McClureJ.Theeffectofdiphosphonatesonheterotopicossificationinregeneratingachillestendonofthemouse.JPathol,1983,139:419-30.