唐亮1张娟2
1哈尔滨誉衡制药有限公司哈尔滨150025；2.哈尔滨中药四厂有限公司哈尔滨150025
【摘要】在我国现阶段，制药工艺中所用纯化水的质量直接关系着药品的安全及质量。在我国现阶段，虽然新版GMP在我国已实施了三四年时间，同时受到国外GMP先进理念的影响，我国的制水系统也在设计和观念上进行转型和升级。但是制药用水设备仍然存在装置结构功能设计不完善、及时更新设备和系统，建立健全监管制度，以解决制药用水制备过程中出现的问题，是值得关注的。本文分析药品生产工艺用水的现状，探究从水系统设计、选型、设备等方面如何做到参数放行。
【关键词】药品；生产工艺；用水；参数放行
前言：
水是药品生产必不可缺的重要原辅材料。饮用水、纯化水、注射用水都是工艺用水。如何做到工艺用水的参数放行，在有效监控下生产出来的工艺用水不需要检验都是合格的。这是很有挑战性的话题，也是GMP认证赋予水系统控制中的全新概念。只要有合理的设计、按标准程序（SOP）操作运行、有效的监控、而且通过验证，可以肯定生产出来的工艺用水是稳定的，质量是符合国家药典标准的，也是能满足药品生产需要的系统。只有在经过一年四季内有效监控（包括资料、记录），而且运行是可靠的、水质是稳定的、所监控的参数在允许偏差之内的水系统才算经过真正的验证，才有可能去实行参数放行。
1.制药用纯化水的制备
1.1水的提纯处理过程
第一，处理前。一般是通过多介质过滤器将水中的杂质和固体物进行去除，再通过絮凝、凝聚的方式除去水中的胶体物质，最后利用活性炭去除制药中水的杂质。
第二，水的纯化。纯化是水提纯过程中一个十分重要的环节，对于制药用水是否达标至关重要。纯化工作具有综合性和复杂性，主要包括蒸馏法、离子交换法、电渗析法和反渗透法。蒸馏法按蒸馏次数又可以分为一次蒸馏法、二次蒸馏法和多次蒸馏法。在这个过程中，为了使蒸馏进行得更加彻底会加入一些二氧化碳，但是二氧化碳很难溶于水，所以不能满足很多新技术的需要。离子交换法主要包括复床式和混床式，混床式去离子效果好，但是再生不方便，而复床式去离子效果不是很好，但是再生比较方便。电渗析法产生于1950年，是目前较为常用的脱盐技术之一，所以常作为离子交换法的前处理步骤，反渗透法是目前应用最广的脱盐技术之一，产出水的电阻率能较原水的电阻率升高近10倍。
1.2水纯化技术及系统分析
制药用水制作过程最重要的就是水纯化技术和系统分配。从源头上控制水的纯化问题，将水中的微生物降到最低，有效的防治药品在用水上出现质量问题，保证药品的质量及安全。
制药用水系统。制药用水系统是指采用符合现行GMP的制备方式来去除水中杂质和微生物，以达到控制微粒污染和微生物限度目的的系统，也是目前工作人员研究最重视的问题。在制作制药用水的过程中，每一步都必须认真细致，每一个环节都要让工作人员充分重视起来，以争取达到制药用水的质量标准；水系统设计。适宜的配管坡度对于水的分配循环以及残留排放非常重要，而管道内部的流速与盲端设计也要适宜，否则会利于微生物的滋生加大产品风险。输水管径、管道与分配系统必须相互配合以达到最好的效果，以获得合格的制药用水。
1.3如何储存制药用水
制药用水通过预处理和纯化等制备流程，已经符合制药的标准，下一步是怎样储存提纯高质量制药用水。首先是如何选择贮罐，大的贮罐具有水的流动速度低、易长菌的特点，贮罐分为卧式和立式两种，立式贮罐容积的利用率较高，占地面积少，同时也易于保持储罐回水喷淋的效果。制药用纯化水纯化之后，是符合制药用水的成品水状态，所以应该采用严格的措施防止后续的使用及循环长菌，可以通过循环保存来保持水的流动状态以防止微生物的滋生，做到流水不腐的状态，同时要保证在循环管路中的水处于湍流状态，并对循环水的末端进行实施检测，判断是否处于合格状态。
2.制药工艺用水系统的消毒方法
制药用纯化水的消毒灭菌是保证纯化水质量及安全的关键环节，制药纯化水的消毒方法有多种，本文就以下几个方面进行分析：
2.1热力消毒法
热力灭菌法包括巴氏灭菌、过热水消毒灭菌和纯蒸汽灭菌等。但过热水消毒灭菌、纯蒸汽灭菌使纯化水系统的电渗析、离子交换树脂、反渗透、电法去离子等装置产生老化、破碎或损坏，同时需要增加辅助来实现，设备成本较高。巴士灭菌是目前制药厂生产中采用较多的工艺方式，通过设置回路，将80摄氏度以上的热水在回路中反复循环一定时间，以实现纯化水系统的消毒的作用。由于巴氏消毒能有效地控制系统的内源性微生物污染，一个前处理能力较好的制药用纯化水系统，微生物限度控制在100CFU/ml，有效的保证制药用纯化水的安全及质量。
2.2紫外灭菌法
利用紫外线的杀菌作用来去除制药用纯化水中的微生物，通常情况下用于消毒效果最好的紫外光波长为254nm，这一波段的紫外线可以降低制药用纯化水中菌落的繁殖速度；但紫外杀菌法不能完全杀灭浮制药用纯化水中的游生物，通过照射杀灭制药用纯化水中微生物的量不超过90%。另外，紫外线消毒还受到灯管累计使用时数、水的流速、浊度、温度、穿透力等诸多变化因素的影响，此种杀菌方法在制药用纯化水中往往难以取得良好的杀菌效果。
2.3化学灭菌法
化学灭菌主要是利用化学剂的杀菌作用，工业中采用较多包括氧类和氯类。氯类氧化剂有次氯酸钠、次氯酸钙、液氯、二氧化氯等；氧类氧化剂有臭氧、过氧化氢和高锰酸钾等，其中二氧化氯和臭氧是最常用的化学灭菌剂。二氧化氯在制药用纯化水系统中只发生氧化反应，不发生氯化反应，整个制药用纯化水灭菌工艺过程不产生氯化物，杀菌特性几乎不受酸碱度影响，且杀菌效果明显好于氯气。二氧化氯在制药用纯化水中的残留量，可持续杀灭管网中的微生物，同时还可以去除制药用纯化水中的臭味、色素等。二氧化氯的氧化性强，不利于长期储藏，一般都是在现场制取后使用。臭氧也是一种强氧化剂，在制药用纯化水处理系统中可以脱色、杀菌、除臭，除铁、氰、锰、酚等，但是，由于药品制备中对纯水中化学物质极为敏感，在合格水使用前必须要证明臭氧已被去除，这个过程无法得到有效掌握。因此，臭氧消毒虽然有其优点，但是它自身的消毒缺点也是不可忽略的。
结语
只要有效的监控不断，找出各部位的参数变化规律和微生物生长情况，做到参数放行是不难的，当找到规律后可以再调整监控周期。可以肯定在监控周期内，工艺用水是不用检验的，因为它一直处于受控状态，所以水质也是受控及稳定的，但每年一次的回顾性验证是必须的。可见参数放行不仅能保证水质，给水系统的维护带来许多方便，而且能为企业降低更多的维护和检验成本。
参考文献：
[1]王文博.探究药品生产工艺用水的参数放行[J].中国制药.2016（18）