导读:本文包含了吴茱萸碱论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译,主要关键词:吴茱萸,细胞,荧光,天冬,溃疡性,溶解度,白蛋白。
吴茱萸碱论文文献综述
郭惠,杨若澜,李卫涛,靳如意,龙旭[1](2019)在《紫外分光光度法测定吴茱萸碱及吴茱萸次碱的溶解度及油水分配系数》一文中研究指出采用紫外分光光度法测定吴茱萸碱及吴茱萸次碱在甲醇中的溶解度及在不同pH值下的油水分配系数。结果表明,随着温度升高,吴茱萸碱、吴茱萸次碱在甲醇中的溶解度增大。吴茱萸碱在37℃时的溶解度较25℃时增大了近2.9倍;吴茱萸次碱在40℃时的溶解度较25℃时增大了近1.33倍。随PBS缓冲溶液pH值的增大,吴茱萸碱的油水分配系数整体呈增大趋势,吴茱萸次碱的油水分配系数呈先减小后增大趋势,吴茱萸碱和吴茱萸次碱的脂溶性逐渐升高。(本文来源于《化学与生物工程》期刊2019年11期)
赵爽,郭星娴,周鹏,李国利,李静[2](2019)在《吴茱萸碱通过Hippo-YAP通路诱导人肝癌BEL-7402细胞凋亡的实验研究》一文中研究指出目的探讨吴茱萸碱对人肝癌细胞株BEL-7402凋亡的影响并阐明其发挥作用的可能机制。方法 CCK-8法检测吴茱萸碱对BEL-7402细胞增殖的影响;Hoechst 33258染色观察吴茱萸碱对BEL-7402细胞凋亡现象的影响;流式细胞术观察吴茱萸碱对BEL-7402细胞凋亡和周期的影响;实时荧光定量PCR(q RT-PCR)和Western blotting实验检测Hippo-YAP通路中哺乳动物STE20样蛋白激酶1(MST1)、MST2、大肿瘤抑制因子1(LATS1)和Yes相关蛋白(YAP)在正常人肝细胞株HL-7702与BEL-7402细胞中的表达差异及吴茱萸碱对BEL-7402细胞这些关键基因表达水平的影响;免疫荧光实验观察吴茱萸碱对BEL-7402细胞中YAP表达水平的影响。结果吴茱萸碱对BEL-7402细胞增殖活力具有明显的抑制作用(P<0.05),呈浓度和时间依赖性;Hoechst 33258染色显示吴茱萸碱能够引起BEL-7402细胞出现核固缩、核边集等凋亡的典型形态学改变。流式细胞术结果提示吴茱萸碱能够诱导BEL-7402细胞出现凋亡数目增多和G2/M期阻滞(P<0.01);q RT-PCR和Western blotting检测结果提示,与HL-7702细胞相比,MST2和LATS1在BEL-7402细胞中的表达明显下调(P<0.05),YAP则明显升高(P<0.05);吴茱萸碱能够激活Hippo信号通路,分别上调MST2、LATS1和抑制YAP在BEL-7402细胞中的表达水平(P<0.05)。免疫荧光结果显示吴茱萸碱能够显着抑制BEL-7402细胞中过表达的YAP荧光强度(P<0.01)。结论吴茱萸碱能诱导BEL-7402细胞的凋亡,其机制可能是通过激活Hippo信号通路,进而抑制下游关键基因YAP的表达。(本文来源于《中草药》期刊2019年20期)
赵小琴,杨奕樱,杨慧云,罗英婷[3](2019)在《吴茱萸碱对高脂血症小鼠抗氧化能力的影响》一文中研究指出目的观察吴茱萸碱对高脂血症模型小鼠抗氧化能力的影响。方法将60只雌雄各半SPF级KM小鼠适应性喂养1周后随机分为两组:正常对照组10只和高脂饲料组50只,高脂饲料组饲喂4周高脂饲料造模成功后,将其随机分为5组:模型组,吴茱萸碱高、中、低剂量组和辛伐他汀组,给药期间同时饲以高脂饲料,分别灌胃相应药物干预3周后处死小鼠,观察HE染色切片小鼠肝细胞结构,检测血清总抗氧化能力(T-AOC)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)活性、丙二醛(MDA)的含量、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性。结果与正常对照组比较,模型组小鼠血清中MDA含量显着升高(P<0.05),血清中T-AOC、T-SOD、GSH-Px活性显着降低(P<0.05);与模型组比较,吴茱萸碱低、中、高剂量组小鼠血清MDA的含量显着降低(P<0.05),血清中T-AOC、T-SOD、GSH-Px的活性显着升高(P<0.05)。结论吴茱萸碱能改善高脂饲料诱导的高脂血症小鼠的肝脏脂肪病变,能增强高脂血症小鼠的抗氧化能力。(本文来源于《中国现代医药杂志》期刊2019年08期)
黄永佳,杨林,李瑶,杨强,杨仕钰[4](2019)在《天冬酰胺酶-吴茱萸碱核壳型脂质纳米粒的药动学研究》一文中研究指出目的考察天冬酰胺酶-吴茱萸碱核壳型脂质纳米粒(asparaginase-evodiamine core-shell lipidic nanoparticles,AELNs)在大鼠体内的药动学行为,比较AELNs与游离天冬酰胺酶(asparaginase,ASNase)/吴茱萸碱(evodiamine,EVO)的生物利用度。方法取18只SD大鼠,分别尾静脉注射AELNs、游离ASNase和游离EVO,给药后于不同时间点大鼠眼眶取血,分别采用Nessler试剂比色法和HPLC法测定血浆样品中ASNase和EVO的浓度,采用DAS(2.1.1版)软件计算药动学参数。结果将游离ASNase制备成AELNs后,其药时曲线下面积和平均滞留时间分别提高了1.83倍和1.94倍。AELNs中EVO的药时曲线下面积约为游离EVO的28.94倍。结论 AELNs提高了ASNase和EVO在大鼠体内的生物利用度。(本文来源于《中国药理学通报》期刊2019年09期)
于湛,苗瑞丹,韩忠保,王瑶,刘丽艳[5](2019)在《吴茱萸碱与人血清白蛋白相互作用的荧光光谱研究》一文中研究指出采用荧光光谱法,研究了在不同温度与生理pH条件下吴茱萸碱同人血清白蛋白的相互作用。研究结果表明,吴茱萸碱可有效地猝灭人血清白蛋白的荧光发射,并且其猝灭常数与溶液温度成反比,其猝灭机制为吴茱萸碱同人血清白蛋白形成了稳定的非共价复合物而引起的静态猝灭。复合物稳定常数大于10~4 L/mol,复合物中主客体之比为1∶1。依照Van't Hoff方程获对荧光光谱结果进行计算得了不同温度下吴茱萸碱与人血清白蛋白相互作用的热力学参数,其中ΔG、ΔH和ΔS均小于0,由此可见推动此复合物形成的主要作用力是氢键和范德华力。进一步采用了同步荧光光谱法研究了吴茱萸碱与人血清白蛋白可能的结合位点,并且通过分子对接模拟推测了复合物的结构,结果表明吴茱萸碱最可能结合在人血清白蛋白的Trp214残基附近。(本文来源于《沈阳师范大学学报(自然科学版)》期刊2019年04期)
聂忠富,孙小燕,张太平,彭腾[6](2019)在《吴茱萸碱抑制动脉粥样硬化大鼠氧化应激和炎症反应的实验研究》一文中研究指出目的:研究吴茱萸碱对动脉粥样硬化大鼠氧化应激和炎症反应的影响。方法:9只大鼠设为空白对照组,27只大鼠构建动脉粥样硬化大鼠模型,分为模型组,吴茱萸碱组及辛伐他汀组。吴茱萸碱组给予吴茱萸碱灌胃处理,辛伐他汀组给予辛伐他汀灌胃治疗,空白对照组及模型组给予等量生理盐水灌胃治疗。称取并比较各组大鼠体质量和心脏质量,计算大鼠心脏指数,采集大鼠血清,检测大鼠血清中总胆固醇(TC)、甘油叁酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)水平。结果:动脉粥样硬化大鼠模型心脏指数升高,血清中TC、TG、LDL-C、TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP、MDA、ROS水平升高,HDL-C、SOD、GSH-Px水平下降。吴茱萸碱灌胃处理可以下调动脉粥样硬化大鼠心脏指数,降低血清中TC、TG、LDL-C、TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP、MDA、ROS水平,提高血清中HDL-C、SOD、GSH-Px水平。结论:吴茱萸碱能够明显改善动脉粥样硬化大鼠氧化应激和炎症反应。(本文来源于《西部中医药》期刊2019年08期)
顾家毓,余丹丹,邬瑞光[7](2019)在《吴茱萸碱与脂质体模拟生物膜的相互作用: FTIR和DSC研究》一文中研究指出药物与生物膜相互作用的研究对于了解药物药效和改善其生物性能具有重要的意义。但生物膜的组成复杂,直接研究药物活性成分与生物膜的相互作用比较困难。以脂质体作为生物膜模型,研究了吴茱萸碱与脂质体的相互作用,分析了吴茱萸碱分子在脂质体中的包封位置,探讨了吴茱萸碱抗炎作用可能的作用机制。以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)为膜材,应用薄膜分散法制备含有不同摩尔百分比(x)的吴茱萸碱脂质体,应用傅立叶变换红外光谱(FTIR)和差示扫描量热(DSC)技术分析随着脂质体中药物摩尔百分比的增大, DPPC分子各红外特征吸收峰频率、峰形及量热参数的变化情况,从而探讨药物在脂质体中的包封位置及吴茱萸碱分子对脂质体膜流动性的影响。实验数据表明,在0<x<10 mol%的浓度范围内, DPPC头部区域磷酸基团的不对称伸缩振动频率没有明显变化,脂质体相变温度和相变焓均随药物摩尔百分比的增大而减小。在0<x<5 mol%浓度范围内, DPPC界面区域的水化的羰基峰的吸收波数由1 726.0 cm~(-1)增加到1 731.8 cm~(-1),当x=10 mol%时,该波数又减小到1 728.0 cm~(-1)。在10 mol%≤x<20 mol%浓度范围内,磷酸基团的不对称伸缩振动的波数由1 242.0 cm~(-1)减小为1 236.3 cm~(-1),水化的羰基峰的吸收频率没有明显变化,脂质体相变温度和相变焓均随药物摩尔百分比的增大而增大。纯DPPC脂质体中亚甲基的对称伸缩振动波数为2 848.4 cm~(-1),载药后该波数都增大到2 850.3 cm~(-1)。这些结果表明吴茱萸碱在脂质体中的包封位置具有浓度依赖性:在0<x<10 mol%浓度范围内,吴茱萸碱主要作用于DPPC分子的疏水尾链区域,少部分药物分子作用于DPPC分子的界面区域。在10 mol%≤x<20 mol%浓度范围内,吴茱萸碱分子则主要作用于DPPC分子的头部区域,少部分药物分子作用于DPPC分子的疏水尾链区。所有载药脂质体的相变温度均低于纯DPPC脂质体的相变温度,即不同浓度的吴茱萸碱均可以使脂质体的膜流动性增加,并且,当药物摩尔百分比为10 mol%时,吴茱萸碱对生物膜流动性的增加效应最为明显。研究工作对于进一步揭示吴茱萸碱与生物膜的相互作用机制具有重要意义。(本文来源于《光谱学与光谱分析》期刊2019年06期)
沈鹏[8](2019)在《吴茱萸汤及吴茱萸碱对IBD模型小鼠的保护作用及机制研究》一文中研究指出炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性和复发性的胃肠道疾病,严重危害人类和动物的健康。尽管IBD的病因十分复杂,发病机制也尚不明确,但是研究发现,基因易感、饮食结构、肠道菌群紊乱等是诱发IBD的主要因素。目前IBD的治疗药物仍以糖皮质激素类、免疫抑制剂类为主,但这些药物的治疗效果并不理想,长期使用副作用比较严重。因此,寻找安全、有效的治疗药物已成为临床迫切需要解决的问题。吴茱萸汤(Wu Zhu Yu Decoction,WZYD)是传统的中医中药,源于汉代张仲景的《伤寒论》,主要由吴茱萸,人参,生姜和大枣四味药物组成。前期研究已经证实WZYD具有提高免疫,改善微循环等效果。此外,WZYD具有治疗腹泻及调节胃肠功能紊乱的作用。但是,WZYD对IBD是否具有保护效果还未见报道。本研究以葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)处理小鼠为IBD研究模型,探究WZYD抗IBD的效果及机制。结果表明,WZYD缓解了IBD模型小鼠体重下降,降低了疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分,抑制了结肠长度的变短。同时,WZYD改善了DSS介导的小鼠结肠组织的病理学变化。这些结果表明WZYD对DSS介导的IBD小鼠具有明显的保护作用。随后,我们对其保护机制进行了研究,结果发现WZYD能够明显减少DSS诱导的结肠组织中炎性细胞因子TNF-α,IL-1β和IL-6的分泌,调节NF-κB通路、NLRP3炎性体及PPARγ的活化。此外,我们以LPS刺激的Caco2细胞为研究对象,进一步探究了WZYD的抗炎机制。与体内结果相一致,WZYD可以通过调节LPS介导的NF-κB通路、NLRP3炎性体以及PPARγ的活化,抑制炎性细胞因子的分泌,发挥抗炎效果。随后,我们对WZYD的主要成分进行了检测,结果发现吴茱萸碱(Evodiamine,EVO)和芦丁是其两种主要的成分。前期研究已经证实芦丁对DSS介导的IBD小鼠具有保护作用。然而,EVO对DSS介导的IBD模型小鼠是否也具有保护效果还未见报道。因此,我们又对EVO抗IBD效果及机制进行了研究。结果表明,EVO对DSS介导的IBD模型小鼠的保护作用明显。机制研究发现EVO能够调节DSS介导的肠道紧密连接蛋白zonula occludens-1(ZO-1)和Occludin的表达,重新平衡肠道大肠杆菌和乳酸杆菌的数量,降低血清中脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)的含量。通过体内和体外实验进一步发现,EVO也具有抑制NF-κB通路活化的作用。大量研究已经证实,PPARγ是NF-κB通路上游的重要靶点,激活PPARγ具有抑制NF-κB通路活化的作用。在本研究中,我们发现DSS或LPS处理后PPARγ的表达均明显降低,炎症程度增加,然而,EVO具有明显调节PPARγ活化的作用。依据以上实验结果,我们通过GW9662(PPARγ抑制剂)抑制了Caco2细胞内PPARγ的表达,进一步探究了PPARγ在EVO发挥抗炎效果中的作用。结果表明,EVO抑制了LPS介导的NF-κB通路的激活以及炎性细胞因子的释放。然而,GW9662处理后,EVO却没有明显影响NF-κB通路的活化以及下游炎性细胞因子的释放。最后,我们通过体内实验也进一步探究了PPARγ在EVO发挥抗IBD中的作用。结果表明,GW9662处理后,EVO仍然显着降低了DSS诱导的IBD小鼠的DAI评分。然而,小鼠体重下降,结肠长度变短以及病理学变化却没有明显改善。这些结果表明,PPARγ也许是EVO发挥抗IBD的一个重要靶点,激活PPARγ也许是EVO发挥抗IBD的重要机制之一。总之,这些研究结果表明,吴茱萸汤及吴茱萸碱对IBD模型小鼠均具有很好的保护效果。我们希望这些实验结果能够为临床上防治IBD及其相关疾病提供可靠的理论依据。(本文来源于《吉林大学》期刊2019-06-01)
张涵妮,祝文浩,王慧茹,郭云良,葛科立[9](2019)在《吴茱萸碱对人胃癌BGC-823细胞增殖的影响及分子机制研究》一文中研究指出目的:研究观察吴茱萸碱对胃癌BGC-823细胞增殖的影响及其可能的分子机制。方法:采用CCK-8法检测吴茱萸碱对胃癌BGC-823细胞的增殖抑制作用;采用倒置显微镜观察细胞形态学变化,PI单染、Annexin V/APC+7AAD双染流式细胞术分析吴茱萸碱对胃癌BGC-823细胞周期和细胞凋亡的影响;采用Western-blot检测细胞周期相关蛋白和凋亡相关蛋白表达变化。结果:CCK-8结果表明,与对照组相比,吴茱萸碱能显着抑制胃癌BGC-823细胞的增殖活性,并且呈时间-剂量依赖性;流式细胞术分析显示10μM吴茱萸碱处理细胞24h后,能显着地将其阻滞于G_2/M期,诱导BGC-823细胞凋亡,并且主要是早期凋亡。Westernblot结果显示,吴茱萸碱处理BGC-823细胞后能下调细胞周期,促进蛋白Cdc25C的表达,促进细胞周期抑制蛋白p53的表达水平上升,并能上调细胞凋亡相关蛋白cleaved caspase-3、cleaved caspase-8、cleaved caspase-9和cleaved PARP-1的表达,且呈时间依赖性。结论:吴茱萸碱可能是通过下调Cdc25C的表达和促进p53的表达使细胞周期阻滞于G_2/M期,又通过上调cleaved caspase-3、cleaved caspase-8、cleaved caspase-9和cleaved PARP-1的表达诱导细胞凋亡,抑制胃癌BGC-823细胞增殖。(本文来源于《亚太传统医药》期刊2019年04期)
王海燕,葛巍,李燕珍,刘亿,刘雪珂[10](2019)在《吴茱萸碱改善能量代谢修复TNBS诱导大鼠结肠炎结肠黏膜损伤的作用机制》一文中研究指出目的:观察叁硝基苯磺酸(TNBS)诱导的实验性结肠炎大鼠结肠黏膜能量代谢变化,探讨吴茱萸碱(EVO)修复其结肠黏膜的作用机制。方法:将40只雄性SD大鼠随机平均分为正常组、模型组、EVO组、美沙拉嗪组,除正常组外,其余均用TNBS/乙醇复合法诱导实验性结肠炎模型,并于造模成功后第1天给予药物干预,时间1周。观察大鼠一般情况及结肠黏膜大体形态,分别采用考马斯亮蓝法检测总蛋白量、化学比色法检测ATP含量及ALDH、SDH、Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase活力变化;同时采用ELISA法检测EGF、TGF-β1、IGF-1水平变化。结果:与模型组比较,EVO可有效改善TNBS诱导的实验性结肠炎大鼠一般情况和结肠黏膜损伤,提高结肠黏膜IGF-1水平、降低EGF、TGF-β1水平(P<0.05);同时伴见结肠黏膜ATP含量及ALDH活力显着下降(P<0.01,P<0.05),SDH、Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase活力提升(P<0.05)。结论:EVO可有效修复TNBS诱导的实验性结肠炎大鼠结肠黏膜,抑制黏膜组织过度增生,其作用机制与EVO对结肠黏膜能量代谢调节有关,这也为吴茱萸治疗溃疡性结肠炎提供药理学证据。(本文来源于《中华中医药杂志》期刊2019年05期)
吴茱萸碱论文开题报告
(1)论文研究背景及目的
此处内容要求:
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景,再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题,并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例:
目的探讨吴茱萸碱对人肝癌细胞株BEL-7402凋亡的影响并阐明其发挥作用的可能机制。方法 CCK-8法检测吴茱萸碱对BEL-7402细胞增殖的影响;Hoechst 33258染色观察吴茱萸碱对BEL-7402细胞凋亡现象的影响;流式细胞术观察吴茱萸碱对BEL-7402细胞凋亡和周期的影响;实时荧光定量PCR(q RT-PCR)和Western blotting实验检测Hippo-YAP通路中哺乳动物STE20样蛋白激酶1(MST1)、MST2、大肿瘤抑制因子1(LATS1)和Yes相关蛋白(YAP)在正常人肝细胞株HL-7702与BEL-7402细胞中的表达差异及吴茱萸碱对BEL-7402细胞这些关键基因表达水平的影响;免疫荧光实验观察吴茱萸碱对BEL-7402细胞中YAP表达水平的影响。结果吴茱萸碱对BEL-7402细胞增殖活力具有明显的抑制作用(P<0.05),呈浓度和时间依赖性;Hoechst 33258染色显示吴茱萸碱能够引起BEL-7402细胞出现核固缩、核边集等凋亡的典型形态学改变。流式细胞术结果提示吴茱萸碱能够诱导BEL-7402细胞出现凋亡数目增多和G2/M期阻滞(P<0.01);q RT-PCR和Western blotting检测结果提示,与HL-7702细胞相比,MST2和LATS1在BEL-7402细胞中的表达明显下调(P<0.05),YAP则明显升高(P<0.05);吴茱萸碱能够激活Hippo信号通路,分别上调MST2、LATS1和抑制YAP在BEL-7402细胞中的表达水平(P<0.05)。免疫荧光结果显示吴茱萸碱能够显着抑制BEL-7402细胞中过表达的YAP荧光强度(P<0.01)。结论吴茱萸碱能诱导BEL-7402细胞的凋亡,其机制可能是通过激活Hippo信号通路,进而抑制下游关键基因YAP的表达。
(2)本文研究方法
调查法:该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法:用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法:通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法:通过调查文献来获得资料,从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法:依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法:对研究对象进行“质”的方面的研究,这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法:通过具体的数字,使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法:运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法:这是社会科学用来分析社会现象的一种方法,从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法:通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
吴茱萸碱论文参考文献
[1].郭惠,杨若澜,李卫涛,靳如意,龙旭.紫外分光光度法测定吴茱萸碱及吴茱萸次碱的溶解度及油水分配系数[J].化学与生物工程.2019
[2].赵爽,郭星娴,周鹏,李国利,李静.吴茱萸碱通过Hippo-YAP通路诱导人肝癌BEL-7402细胞凋亡的实验研究[J].中草药.2019
[3].赵小琴,杨奕樱,杨慧云,罗英婷.吴茱萸碱对高脂血症小鼠抗氧化能力的影响[J].中国现代医药杂志.2019
[4].黄永佳,杨林,李瑶,杨强,杨仕钰.天冬酰胺酶-吴茱萸碱核壳型脂质纳米粒的药动学研究[J].中国药理学通报.2019
[5].于湛,苗瑞丹,韩忠保,王瑶,刘丽艳.吴茱萸碱与人血清白蛋白相互作用的荧光光谱研究[J].沈阳师范大学学报(自然科学版).2019
[6].聂忠富,孙小燕,张太平,彭腾.吴茱萸碱抑制动脉粥样硬化大鼠氧化应激和炎症反应的实验研究[J].西部中医药.2019
[7].顾家毓,余丹丹,邬瑞光.吴茱萸碱与脂质体模拟生物膜的相互作用:FTIR和DSC研究[J].光谱学与光谱分析.2019
[8].沈鹏.吴茱萸汤及吴茱萸碱对IBD模型小鼠的保护作用及机制研究[D].吉林大学.2019
[9].张涵妮,祝文浩,王慧茹,郭云良,葛科立.吴茱萸碱对人胃癌BGC-823细胞增殖的影响及分子机制研究[J].亚太传统医药.2019
[10].王海燕,葛巍,李燕珍,刘亿,刘雪珂.吴茱萸碱改善能量代谢修复TNBS诱导大鼠结肠炎结肠黏膜损伤的作用机制[J].中华中医药杂志.2019