七台河市矿业精煤集团有限责任公司总医院154600
摘要：目的探讨评价α-硫辛酸联合维生素B1治疗紫杉醇所致周围神经毒性的疗效。方法收集本院收治74例紫杉醇化疗致周围神经毒性患者，按不同治疗方式随机分为实验组及对照组。实验组采用α-硫辛酸联合维生素B1治疗，对照组采用维生素B1治疗。评估治疗前后自觉症状、腱反射及肌电图情况，比较两组的有效率。结果实验组有效率81.1%，对照组有效率51.4%。两组比较差异有显著的统计学意义（P<0.01）。结论α-硫辛酸联合维生素B1治疗紫杉醇所致周围神经毒性效果明显，值得临床推广。
关键词：硫辛酸；维生素B1；紫杉醇；化疗；周围神经毒性
紫杉醇是一种新型抗肿瘤化疗药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，临床上广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部恶性肿瘤等。周围神经毒性是其常见的毒副反应，最主要常见的为末梢神经炎，表现为麻木、疼痛、酸软无力等，患者可因不能耐受神经病变所致的疼痛、麻木而中断治疗，影响预后。化疗诱发周围神经疾病（chemotherapyinducedperipheralneuropathy，CIPN）属于神经病理性疼痛，治疗效果欠佳，近年来出现很多探讨治疗CIPN的研究，但始终没有被证实确切有效的方法。此研究临床观察了α-硫辛酸联合维生素B1治疗紫杉醇化疗所致周围神经毒性的疗效，并与维生素B1单药治疗组进行比较，观察两组之间的疗效和不良反应方面有无差异。
1资料与方法
1.1病例入选标准
收集本院2012年7月至2014年7月收治紫杉醇化疗后发生周围神经毒性74例，均有明确的临床和病理诊断，3个月内有紫杉醇化疗史，紫杉醇用量135-175mg/m2两个疗程以上，并且化疗后具有以下临床表现：（1）具有肢体感觉神经或运动神经病变的症状，如疼痛、肢体麻木、感觉异常、四肢酸软乏力等；（2）查体：腱反射减弱或者消失；（3）肌电图：有2根或2根以上的神经其神经传导速度（MCV）减慢超过20%；（4）排除导致周围神经病变的其他疾病如糖尿病等。
神经毒性判定采用美国国立癌症研究所神经毒性分级标准：1级为感觉异常或腱反射减退；2级为严重感觉异常或轻度无力；3级为不能忍受的感觉异常或显著运动障碍；4级为瘫痪。
1.2一般资料
符合上述入选标准的患者共74例，其中男性30例，女性44例；年龄24～72岁，平均年龄56.2岁；神经毒性1级38例，2级26例，3级10例，4级0例。按神经毒性分级进行分层随机分组，分为实验组、对照组。
1.2治疗方法
实验组：给予α-硫辛酸600mg每日1次静滴，同时维生素B1针剂100mg每日1次肌注，连用2周。对照组：维生素B1针剂100mg每日1次肌注，连用2周。评估治疗前后自觉症状、腱反射、肌电图情况。治疗期间实验组及对照组所有病例均未给予其他神经营养剂及放化疗。
1.3统计方法
应用SPSS20.0统计学软件对数据资料进行分析，计数资料进行χ2检验。
2结果
所有病例均完成治疗及治疗前后的评价，观察两组患者自觉症状及腱反射改善情况及不良反应。实验组有效30例，有效率81.1%；对照组有效19例，有效率51.4%。经卡方检验可知，两组有效率有显著的统计学差异（χ2=7.309，P<0.01）。所有患者均无明显循环系统，消化系统等不良反应。
3讨论
化疗在恶性肿瘤的治疗地位不可替代，化疗药物的不良反应亦不可忽视。化疗药物可损伤神经系统的不同部位，引起神经系统各种病症，如嗜睡、头晕、听觉改变、情绪改变、运动感觉改变等，根据受损部位不同可分为中枢神经系统毒性、周围神经系统毒性、感受器毒性[1，2]。化疗药物的神经毒性由长期慢性蓄积引起，具有时间依赖与药物剂量依赖性。许多化疗药物都存在周围神经损害的副作用。常见及报道最多的药物包括：铂剂、紫杉类、长春碱类、硼替佐米、沙利度胺及其类似物等[3]。神经损伤的类型可因药物不同而异。目前国内对于奥沙利铂引起的周围神经病变研究较多，而关于紫杉类的临床和实验报道均很少，但临床却很常见。紫杉醇主要损害周围神经，其周围神经毒性的发生率30%，最常见表现为手套状麻木烧灼感，腱反射减弱及消失等，进一步发展可出现运动神经受损，严重影响患者生存质量。
在动物实验和临床试验中发现，从症状、体征和疼痛行为学、电生理、病理学等方面的表现来看，CIPN符合神经病理性疼痛[4]。尽管尝试多种药物降低CIPN的发生，但结果仍不尽人意。因为没有任何药物有充分证据来推荐使用，故目前针对的CIPN的预防性治疗无明确指南。治疗周围神经病变所致疼痛最常用的药物是抗惊厥和抗抑郁药。研究者已经尝试了多种对症治疗方法，包括尝试调控神经递质系统、离子通道及疼痛传递通路的药物。其中一些影响神经递质（抗抑郁）或是离子通道（抗惊厥）的药物可能发挥周围性或中枢性作用，后者可能调节中枢神经系统在疼痛中的作用。然而，当这些药物用于治疗CIPN时，疗效有限[5]。
本研究旨在探索α-硫辛酸联合维生素B1治疗紫杉醇所致周围神经毒性的疗效。此前已有不同的研究分别采用α-硫辛酸、B族维生素治疗奥沙利铂所致周围神经毒性，均有一定的疗效。徐德洲[6]研究发现对120例应用奥沙利铂、5-Fu、CF化疗患者随机分为治疗组和对照组各60例，治疗组给予维生素B1、维生素B6各0.2～0.5g，结果加用B族维生素治疗后末梢神经毒性出现时间明显延迟且症状持续时间短（P<0.01）。另一项研究发现α-硫辛酸能减低奥沙利铂引起的神经毒性[7]。在该项实验中入选患者给予α-硫辛酸每周600mg静脉滴注，连续3至5周，随后600mg每日3次口服，直至患者的神经毒性症状改善（口服给药不超过6个月），53%的患者症状减轻，中位起效时间为4周，中位治疗时间为2个月。然而两药联合用于治疗紫杉醇所致周围神经毒性的疗效观察尚未见报道。本研究发现，观察组单药维生素B1治疗紫杉醇所致周围神经毒性有效率51.4%，实验组联合α-硫辛酸后治疗有效率达81.1%，疗效明显提高。维生素B族对多发性神经病的早期治疗有较好的疗效[8]。维生素B1可促进神经内蛋白质、核酸代谢，促进RNA、DNA合成，促进髓鞘脂质卵磷脂合成，加快修复受损神经组织，改善神经传导与代谢，加快神经传导速度，从而缓解神经毒性症状。
α-硫辛酸为生物抗氧化剂，可清除多种氧化应激产物，如单态氧、氢过氧化物等，并可再生维生素C、谷胱甘肽等抗氧化剂，使氧化应激减弱，脂质过氧化被抑制，同时改善血管内皮细胞功能，使神经营养血管血流量增加，改善周围神经的营养状态和传导速度[9]。在糖尿病周围神经病中，α-硫辛酸的治疗卓有成效，而CIPN在许多方面的表现与糖尿病周围神经病有相似之处。核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）是调节细胞因子基因表达的关键因子。急慢性神经退行性疾病状态下，神经元和胶质细胞中的NF-κB都被激活。NF-κB在很多疾病中不仅仅参与CNS炎症和神经退行性病变，而且影响神经可塑性、突触传递和神经发育。α-硫辛酸是细胞能量代谢必需的，通过增加谷胱甘肽过氧化物酶活性和降低氧化应激来发挥抗氧化作用，调节钙离子稳定作用，并且能够调节NF-kB的活性[10]。Melli等在体外试验中发现α-硫辛酸对CIPN表现出神经保护作用，预防感觉神经元的轴突损伤、凋亡和线粒体异常[11]。
本研究结果显示，α-硫辛酸联合维生素B1治疗紫杉醇化疗所致周围神经毒性安全有效，不良反应少见，值得临床推广。由于临床实践中CIPN发生率高，能否将此法与化疗药同时应用以预防CIPN尚有待进一步研究。
参考文献：
[1]付晓瑞，董旭辉，孙振昌，等.硫辛酸联合恩再适治疗化疗药物所致周围神经病变的疗效观察.中国全科医学，2010，22（11）：1232-1233.
[2]梁昱.抗肿瘤化疗药物所致神经毒性研究进展.临床内科杂志，2006，23（6）：430-432.
[3]李君，冯艺，等.α-硫辛酸对紫杉醇诱发的大鼠外周神经病的治疗作用.中国疼痛医学杂志2012，18（7）：427-432.