吉林大学口腔医院吉林长春130021
【摘要】肿瘤微环境对肿瘤的发生发展至关重要，针对肿瘤的治疗，不仅包括癌细胞本身，还涉及相当数量的良性细胞群和非细胞组分，如胞外基质、生长因子、细胞因子、趋化因子及脉管系统等。恶性肿瘤处在特殊的微环境中，其耐药特性不仅由肿瘤细胞本身改变所导致，并且是肿瘤相关微环境中多种细胞互相影响的结果。肿瘤细胞和肿瘤微环境的相互作用介导着耐药性的产生。现阶段普遍认为肿瘤细胞遗传物质的改变是肿瘤发展和耐药的原因。现在，肿瘤微环境逐渐被发现是肿瘤发生不可或缺的一部分，在肿瘤生长、侵袭、转移和耐药中扮演着关键的角色。本文就肿瘤微环境的组成、功能机制和肿瘤耐药之间的关系作一综述
【关键词】肿瘤微环境；耐药；免疫因子
【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）09-004-02
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病，但是肿瘤的治疗状况却一直不尽人意，其中影响肿瘤治疗效果的最大因素之一就是肿瘤耐药性。以前对肿瘤耐药机制的研究局限于肿瘤细胞本身，由此发展的治疗方法所取得的成效并不理想。随着研究的不断深入，人们逐渐认识到肿瘤微环境在肿瘤耐药性的产生中也扮演着关键的角色。肿瘤微环境是肿瘤细胞产生和生活的特殊环境，其中不但包含肿瘤细胞，还包括细胞外基质、各种非肿瘤细胞、微血管和浸润其中的生物因子等等。肿瘤细胞和肿瘤微环境构成了一个不可分割的整体，两者的相互作用促进了耐药性的产生。因此，针对肿瘤微环境的研究能为提高肿瘤的治疗效果提供一种新的思路和方法。
1.肿瘤耐药性研究的回顾
癌细胞在遭受细胞毒素损伤之后能通过多种抵抗机制得以存活。其中经典的机制包括减少药物的摄取；增加药物的外流；改变药物的作用靶点和新陈代谢；增强DNA损伤后修复；改变细胞周期关卡介质以及凋亡通路的下游介质等。然而，这些机制难以解释一些现象的发生。
肿瘤细胞获得耐药性主要通过两种方式：一是肿瘤细胞内在基因改变的结果，即内在耐药性，包括药物排出泵的上调、解毒酶的激活或凋亡缺失；二是外在因素如细胞因子和生长因子的改变促进了肿瘤药物抵抗，即外在耐药性。外在耐药性又可以通过两种不同的方式起作用，一种是被动方式即通过阻止药物渗透到肿瘤内部而形成耐药性，另外一种是主动方式即通过分泌细胞因子保护肿瘤细胞免受抗肿瘤药物的杀伤。肿瘤微环境中部分免疫细胞在肿瘤演变过程中可以促进肿瘤生长、转移以及侵袭，并能介导肿瘤对常规化疗药物耐药性和免疫／靶向治疗的耐受性。
2.免疫及免疫相关细胞在诱导肿瘤耐药中的作用
以往对肿瘤耐药的研究着重于肿瘤细胞本身耐药性的增强，包括DNA修复能力增强、药物作用靶点突变、药物分解代谢增强、摄入细胞的药物减少等。近年来，越来越多的研究表明，肿瘤微环境在肿瘤耐药性形成过程中发挥了至关重要的作用。微环境中的炎症细胞，包括肥大细胞、T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞等，在肿瘤微环境中发挥着促进或抑制肿瘤形成、进展的作用。
2.1树突状细胞与肿瘤耐药之间的相互影响
树突状细胞（dendriticcells，DCs）是目前已知的功能最强的抗原提呈细胞，具有调节免疫应答与诱导免疫耐受的能力。Dharminder等发现多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）患者骨髓中DCs细胞浸润较正常骨髓增加，将MM细胞与DCs共培养可促使MM细胞抵抗硼替佐米和来那度胺等药物诱导肿瘤细胞凋亡的作用。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophage，TAM）［1］可以促进肿瘤细胞增殖、存活和迁移，肿瘤血管生成，抑制抗肿瘤免疫等，最终导致肿瘤原位生长和转移。TAM还可抵抗药物对肿瘤细胞的促凋亡作用而诱导耐药，吉西他滨是临床治疗胰腺导管癌的一线药物，但常因肿瘤耐药而未能达到预期治疗效果，与TAM共培养的胰腺导管癌细胞可降低吉西他滨通过Casepase3凋亡途径引起的肿瘤细胞凋亡作用。在TAM抑制型胰腺导管癌小鼠模型中，肿瘤对吉西他滨的耐药性也明显减弱。此外，TAM可使肿瘤细胞胞苷脱氨酶上调［2］，而胞苷脱氨酶能使吉西他滨在胞内被代谢成非活性形式，从而使肿瘤细胞产生耐药。
2.2中性粒细胞与肿瘤耐药之间的相互关系
肿瘤相关中性粒细胞（tulnor-associatedneutrophilsTAN）[3]。Lбpez-Lago等研究发现将不同肺转移潜能的人源肾肿瘤细胞种植到小鼠体内。基因表达分析结果显示不同转移性肿瘤细胞转移至小鼠肺间质与中性粒细胞特异性浸润有关。肿瘤细胞株转移活性与趋化因子的水平呈负相关，如CXCL趋化因子配体5（CXCLchemokineligand-5，CXCL5）的水平。Zhou等通过体外研究发现，CXCL5对中性粒细胞有直接趋化作用。在动物实验中，肝癌细胞中CXCL5表达上调，可增加TAN数量。促进肿瘤细胞的生长及肺转移，相反，肝癌细胞的CXCL5表达下调，TAN数量减少，肿瘤生长被抑制。肝癌组织免疫组化结果表明，瘤组织中CXCL5的过度表达与TAN浸润、患者总生存期短以及肿瘤患者的复发相关。
3.癌细胞在微环境中耐药性形成的分子机制和对微环境的影响
前列腺癌细胞在微环境中基质组织分泌的一批胞外因子影响下，可以发生一系列深刻的表型改变。其中对于耐药性影响最直接的就是上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymaltransition，EMT）。经过新辅助化疗疗程的前列腺癌患者，癌旁组织中基质细胞可呈现显著高表达的IL-6、IL-8、WNT16B以及SFRP2等，其中的任意一种均能够导致周边癌细胞发生EMT转换。研究表明，同化疗、靶向治疗等有关的耐药性跟EMT表型之间具有必然性，如发生EMT的癌细胞系对于EGFR抑制剂表现出明显抵抗力，而对EGFR药物已有抗性的非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中存在很多EMT样的癌细胞。趋化因子CXCL1/2可以吸引CD11b+Gr1+髓细胞到达癌变位点，后者生成S100A8/9，从而促进癌细胞存活。尽管化疗药物能够杀死癌细胞，其本身却可以激发微环境中基质细胞的一种旁泌反应，使得包含内皮细胞在内的大量良性组织大量生成肿瘤坏死因子（tumornecrosisα，TNF-α），后者又通过激活癌细胞内部的NF-κB通路进一步提高CXCL1/2表达量，因而强化CXCL1/2-S100A8/9这一环路，最终促进抗药性的显著上扬。相反，针对CXCL1/2的shRNA或拮抗CXCR2的竞争性抑制剂则可以轻送打破这一循环，提高抗癌药物的疗效，同时阻滞病灶的高度转移。
4.肿瘤微环境与肿瘤耐药
肿瘤细胞和肿瘤微环境是一个相互联系的整体，肿瘤微环境在调节肿瘤行为尤其是肿瘤细胞对化疗药物的反应具有重要意义。单纯的杀伤肿瘤细胞的药物几乎不能达到治愈的效果，近年来的分子靶向药物虽然在治疗初期疗效显著，但大多数病人在一段时期后病情复发并形成耐药。究其原因，除了药物靶点突变以外，还与药物治疗导致的肿瘤微环境改变有关。肿瘤微环境是一个复杂的体系，其中不仅包含众多的细胞组分和非细胞组分，还牵涉到许多的信号通路，受损的肿瘤细胞能从周围环境中得到修复和代偿，并改变原来的生物学特性，所以单靶向药物的疗效并不持久。因此，深入研究肿瘤细胞与微环境之间相互作用的分子机制，从整体上把握，设计多靶点药物，切断肿瘤细胞和微环境之间的联系至关重要，由此才可能在肿瘤治疗上取得进一步的突破。
临床治疗中，如果仅对癌细胞自身进行靶向，往往起不到根本性的抑制作用；结合肿瘤微环境在疾病发展进程中扮演的病理学角色，必须从更高的层次来设计治疗方案，包括在给药方式上的改变，不同药物给药时间上的顺序和剂量上的调整，预临床实验的结果如何通过转化医学的手段走向临床试验和最终实践将是非常重要的环节和战胜癌症的必经之途。肿瘤微环境的复杂性和个体性差异引起的异质性也注定了这一转化领域相关研究的核心使命，而未来肿瘤的治疗必将走向精确性治疗、个性化治疗和联合治疗之路。
参考文献：
[1]SolinasG，GermanoG，MantovaniA，etal.Tumor-associatedmacrophages（TAM）asmajorplryersofthecancer-relatedinflammation[J].JLeukocyteBiol.2009，86：1065-1073.
[2]WeizmanN，KrelinY，Shabtay-OrbachA，etal.Macrophagesmediategemcitabineresistanceofpancreaticadrnocarcinomabyupregulatingcytidinedeaminase[J].Oncogene，2013，33：3812-3819.
[3]GaldieroMR，BonavitaE，BarajonI，etal.Tumorassociatedmacrophagesandneutrophilsincancer[J].Immunobiology，2013，218（11）：1402-1410.