王哲鹏
黑龙江省监狱管理局中心医院150080
【摘要】川穹嗪（TMP）是从伞形科藁本属植物川芎中分离提纯的一种活性生物碱（2，3，5，6-四甲基吡嗪）成分。已有研究证实该药具有活血化瘀、抗血小板凝集、扩张小动脉、抗血栓形成、改善微循环、抗氧化、拮抗钙离子及抗纤维化等作用，。本研究将从TMP对心脑血管系统的药效作用机制、药代动力学以及对各种神经系统病理损伤保护作用等方面，药物的发展和其临床效果的评价加以综述，为人们提供综合的神经系统药物信息。
【关键词】川穹嗪；心脑血管疾病；临床应用
川穹，被中医称为血中之气药，具有活血行气、消散淤血、祛风止痛之功效，其主要活性成分为川穹嗪（TMP）。川穹嗪是活血行气祛瘀的一种中药活性生物碱，随着药理研究的深入，现在已经作为一种新型的钙离子拮抗剂广泛应用于临床。对于TMP作用机制比较复杂，目前在临床上主要应用于治疗和预防各种血管性疾病，甚至肺炎、颈椎病等，且治疗效果较好。由于TMP可透过血脑屏障，对中枢神经系统产生多种作用，我们将就其神经系统药代动力学、中枢及周围神经系统的病理损伤及临床应用进展方面，现做如下综述。
1.TMP对心脑血管系统损伤的保护作用机制
TMP对枢神经系统损伤保护作用及其机制，主要体现在钙离子通道阻滞作用、抗氧化作用和抗神经元凋亡等。其中钙离子通道阻滞作用可改善脑缺血和再灌注后脑组织的能量代谢、电生理以及线粒体功能。新近研究发现，局灶性脑缺血和再灌注后，可引起钙蛋白酶活性升高，破坏细胞骨架、质膜、改变染色体结构、激活核酸内切酶，引起DNA片断化，导致缺血后神经元死亡，而TMP抑制脑缺血和再灌注后，钙蛋白酶活性并未有明显升高。而抗氧化作用主要集中于TMP对超氧化物歧化酶（SOD）影响，TMP提高SOD活性，能够降低氧自由基对脊髓缺血的损伤作用。另外，TMP增加白介素-6含量，降低组织髓过氧化物酶（MPO）活性，减轻炎症反应，对脑血管病起治疗作用。对于TMP对细胞凋亡进程的干预，大量实验发现，TMP治疗后，细胞损伤减轻，促进细胞凋亡相关的细胞因子或基因如Bax、caspase-3、caspase-8、caspase-9、p53等表达下调，而抑制细胞凋亡的胞因子和基因明显上升。
2.TMP对心脑血管系统的影响
2.1对心脑血管系统物理挤压损伤保护作用
在中枢神经系统，震荡等损伤形式是一种直接或间接的外力作用挤压神经组织细胞产生的损伤。研究证明TMP能明显改善微循环障碍，目前，临床已广泛用于治疗缺血出血性脑血管病，且取得了良好疗效。心脑血管及中枢神经系统挤压损伤保护作用的生物化学机制：去甲肾上腺素、5-羟色胺等物质的产生均可破坏受损的脊髓组织。程序性细胞凋亡可导致脊髓损伤后的迟发性神经细胞死亡。由此可见，脊髓损伤后的继发性损伤是由多种因素综合作用的结果。实验发现，TMP对某些损伤所致的突触结构改变具有改善预后的作用，这是对神经系统损伤后的功能恢复具有重要意义的。
2.2TMP对免疫介导中枢神经系统炎症性损伤中的保护作用
经研究，当人体缺血缺氧损伤时，会导致脑组织神经元破坏可产生免疫炎性抗损伤反应，TMP能减轻局部炎性反应，抑制免疫和调节免疫作用。TMP预处理可抑制小胶质细胞、炎症细胞活化，抑制继发单核细胞反应以及单核细胞趋化蛋白；TMP可明显降低细胞粘附因子的表达，由于脑缺血和再灌注后，ICAM-1表达略早于白细胞浸润，因此，在脑缺血早期提前预防性应用TMP可部分阻断免疫损伤。另外，TMP对感染性神经系统损伤也具有保护作用，TMP在神经系统感染的研究很少。当在颅内生长繁殖各种细菌、病毒能释放毒素，可以激活细胞表面的卵磷脂酶和蛋白酶，损伤细胞膜，炎症细胞浸润，组胺释放，血管通透性增高，进一步炎性充血、渗出，刺激脑组织产生类组织坏死性炎症反应。TMP能明显降低大鼠炎症渗出液中组胺、5-羟色胺的含量，推测TMP的抗炎作用机制可能与这两个因素有关。结核性脑膜炎在常规治疗的基础上，若加用TMP注射液治疗结核性脑膜炎并发颅高压，可快速缓解临床症状。另外的实验证实，TMP对脂多糖（LPS）诱导的体外血脑屏障通透性增高具有保护作用，其机制与它能影响血脑屏障紧密连接蛋白（ZO-1）表达有关[3]。所以，在抗感染药物应用的前提下，可作为改善症状应用，而单独应用可能会因为症状减轻而延误病情诊断及治疗。
3.TMP临床应用研究发展
3.1TMP对中枢神经系统损伤保护作用
研究发现，TMP对神经系统出血缺血性损伤保护作用，并且，TMP在中枢神经系统出血缺血性损伤保护方面的作用既与神经系统损伤本身逆转或者缓解作用有关，又与血管血液机制有关。另外，TMP对中枢神经系统损伤具有功能恢复作用。已有试验证明，通过颈动脉注射TMP对治疗小儿脑外伤失语症取得一定疗效，脑外伤后只要病情稳定，越早应用颈动脉注射TMP治疗，越有利于语言功能的恢复。
3.2TMP对疾病引起的神经组织损伤保护作用
TMP对糖尿病代谢疾病神经组织损伤保护作用。TMP对高糖引起的血管内皮损伤的保护机制为抑制ROS、下调蛋白激酶B和NO合酶磷酸化，减少NO合成，其保护机制部分是通过siRNA，抑制解偶联蛋白-2（UCP2）基因表达而实现。研究发现，TMP对癫痫疾病神经组织损伤也保护作用，实验室研究结果证实TMP不仅在癫痫发作时对脑神经元电生理产生一定作用，对癫痫继发脑组织病变也具有一定的作用。
3.3TMP对心脑血流系统的恢复
血液动力学指标的变化通常是反映血管循环系统情况的灵敏指针，对于心脑血管疾病（如ECI）的形成及发展过程有着较为良好的指示作用，同时也提示相关药物是否发挥疗效的重要因素。本研究发现，川穹嗪能改善ECI引发的血液动力学指标的变化，如降低MAP、RAP、PVR和SVR等，并明显增加CO和CI等指标，这与国外报道结果一致，其在缓解临床体征的同时也为脑血流系统的恢复提供了良好的促进作用。
4.结语
综上所述，TMP在心脑血管神经系统各类损伤中的保护作用机制复杂，TMP不仅可应用于神经系统病理损伤进程的拮抗作用，而且对神经系统病理损伤后或者神经系统退行性病变功能恢复同样起到作用。随着TMP神经系统疾病的治疗作用研究的不断深入，将应用于原发或者继发的病理性或者功能性神经系统病变的预防、治疗，并且改善神经系统病变预后作用。另外，川穹嗪可能是通过保护ECV304细胞内SOD和GSH-PX活性从而保护内皮细胞免于ox-LDL造成的损伤。因此，川穹嗪作为抗氧化的中药在动脉粥样硬化的临床治疗上有着广阔的前景。
参考文献：
[1]王世龙，林原，唐泽耀.川穹嗪在各类神经系统损伤中的保护作用及其机制研究进展[J].讲座与综述，2010（04）
[2]魏芸，彭晓春.川穹嗪对血管内皮细胞损伤的保护作用[J].基础研究，2010（03）
[3]罗伟.神经损伤端端吻合术后配合川穹嗪注射液治疗的实验研究[J].医学信息，2010，（16）