H7N9禽流感病毒发生哺乳动物适应性突变PB2蛋白E627K的分子机制

论文摘要

2013年初,我国首次发生H7N9禽流感病毒(AIV)跨越种间屏障感染人事件。遗传演化分析结果表明H7N9流感病毒为三源重组病毒,其六个内部基因均来源于H9N2禽流感病毒。截止目前,已发生五波人感染H7N9疫情,共造成1568人感染,死亡率约39%。2017年出现了HA蛋白裂解位点含有多个碱性氨基酸的高致病性H7N9流感病毒,不仅严重危害养殖业健康发展,而且对人类公共卫生安全构成重大威胁。禽流感病毒跨越种间屏障感染人后需要获得哺乳动物适应性突变才可以在人体内有效复制及传播,其中PB2蛋白E627K突变在禽流感病毒适应哺乳动物过程中发挥重要作用。H7N9流感病毒感染人病例中70%以上获得了PB2蛋白E627K突变。为了深入研究H7N9流感病毒感染人后获得PB2蛋白E627K突变的分子机制,本研究中我们在H7N9禽流感病毒背景下构建了一系列重组及突变病毒,并在小鼠体内检测其获得哺乳动物适应性突变的能力。我们的研究结果表明,H7N9禽流感病毒的PA基因是决定其在小鼠体内复制过程中是否发生PB2蛋白E627K突变的关键基因,进一步研究发现H7N9禽流感病毒PA蛋白所导致的病毒在哺乳动物细胞上的低聚合酶活性是使其在小鼠体内复制过程中发生PB2蛋白E627K突变的内在驱动力,PA蛋白N端的四个氨基酸在此过程中发挥关键作用。另外,本研究中还发现由于H7N9 PA蛋白本身特性导致H7N9禽流感病毒在哺乳动物细胞上的聚合酶活性及复制能力对宿主因子ANP32A蛋白表达水平的变化高度敏感,而且与PB2蛋白获得E627K突变有关,并进一步在敲除小鼠上进行了验证。当Anp32a基因在小鼠体内被敲除后则使H7N9禽流感病毒在复制过程中失去了获得PB2 E627K突变的能力,而采取了另外一种适应哺乳动物宿主的方式,即获得PB2 D701N突变。本研究中我们发现H7N9 PA蛋白导致的H7N9禽流感病毒在哺乳动物细胞上的低聚合酶活性是导致病毒在小鼠体内复制过程中发生PB2 E627K突变的内在驱动力,而且与宿主因子ANP32A蛋白有关。该研究从病毒本身“内因”及宿主“外因”两方面,阐释了H7N9禽流感病毒感染人后迅速获得PB2蛋白E627K突变的分子机制,进一步丰富了我们对禽流感病毒跨种传播机制的认识。

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文章来源

类型: 博士论文

作者: 梁立滨

导师: 李呈军

关键词: 禽流感病毒,突变,蛋白

来源: 中国农业科学院

年度: 2019

分类: 基础科学,农业科技

专业: 生物学,畜牧与动物医学

单位: 中国农业科学院

分类号: S852.65

总页数: 60

文件大小: 4609K

下载量: 423

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