江苏省南京市六合区人民医院江苏南京211500
摘要：目的：探讨石杉碱甲胃膨胀片的释药机制及影响因素。方法：以PEO、PVA、MCC分别作为骨架材料、助膨剂及填充剂，通过Ritger-Peppas方程释放指数n值的运用，对上述材料影响释药速率的情况进行分析判断。结果：经调查结果可知，PEO、PVA含量的增高可提升胃膨胀片的释药速率；但MCC未对释药速率造成相关影响。同时药物释放曲线满足Higuchi方程。结论：石杉碱甲微膨胀片的释药速率受到PEO及PVA影响，但基本不受MCC影响。此外，石杉碱甲微膨胀片的试药机制为非Fick扩散。
关键词：石杉碱甲；胃膨胀片；释药机制；影响因素
石杉碱甲为石松生物碱的一种，给药后可对中枢乙酰胆碱酶进行抑制。常用于重症肌无力等疾病的治疗。在我国，石杉碱甲的主要剂型包括胶囊、注射剂及片剂等。而在美国，则已经上市了我国尚未研制出环丙沙星胃滞留剂。我国进行相关研究，并得出结论，若将石杉碱甲制成缓控释制剂，可进一步的提升给药安全性，并能够减少服药次数，患者依从性更高。由石杉碱甲的物理性质可知，其可溶于甲醇、氯仿及乙醇中，但不溶于水，且经过试验研究，当溶剂的PH值越小，则石杉碱甲的溶解度随之增加[1]。在本次调查中，笔者为研究石杉碱释药机制及影响因素，并结合其理化特征，特将其制成胃酸条件下释放的膨胀型制剂。现进行以下临床报道：
1材料
TDP单冲压片机上海天祥健台制药机械有限公司生产提供
ZRS-8G型智能溶出仪天津大学无线电厂生产提供
Agilent高效液相色谱仪美国Agilent公司生产提供
YD-20智能片剂硬度仪天津天大无限电厂生产提供
石杉碱甲浙江万邦药业有限公司生产提供
聚氧乙烯PEO美国DOW公司生产提供
交联聚维酮PVA美国ISP公司生产提供
微晶纤维素MCC美国FMC公司
2方法
2.1HA-ST的制备工艺
将相关敷料依次过80目筛，按照处方量称取石杉碱甲。以等量递增法与各辅料进行混合。加入95%的乙醇制软材后制粒。于40℃的环境中烘干后过20目筛，整粒加入硬脂酸镁，并压成100mg的片剂。控制片剂直径为8mm，厚度为3mm，硬度为30N左右。
2.2色谱条件及系统适应性试验
条件：ZORBAXEclipseXDB-C18（4.6mm×250mm，5μm）；流动相磷酸二氢钾-乙腈（86：14），柱温为30℃，流速为1mL·min-1，进样量10μL，检测波长310nm。
在上述条件下检测，患者石杉碱甲峰形良好，未见辅料对其测定产生影响。
2.3体外溶出释放方法
取制备好的HA-ST6片，人工胃液200ml（经超声脱气处理）作为溶出介质。小杯法浆法，设置转速为100r·min-1，温度为37℃环境下按照小杯法浆法进行操作。依次在0.5，1，2，4，6，8，10及12h时各取样2ml，且在每次取样后加入等体积的新鲜人工胃液。将得到的溶液以0.22μm微孔滤膜过滤后以高效液相色谱法测定其累计百分释放度[2]。
2.4评价标准
参照f2相似因子法，如下：
t
f2=50lg{[1+1/n+∑wt（Rt-Tt）2]-0.5}。
n=1
在2条释放曲线之间累积释放百分数相似性的评价，值范围为0~100，且数值越大，则2条药物释放曲线的相似性越高。但在操作过程中，可能存在一定的误差，因此以f2值在0~50为2条释放曲线不相似，以50~100为相似。
2.5不同因素对体外释放的影响
2.5.1骨架材料PEO对膨胀片药物释放的影响
按照2.3体外释放法测定，分析不同PEO用药对药物释放的影响。得知，f2（35%，45%）=38.4；f2（35%，55%）=44.1，f2（45%，55%））=65.8。以上结果可说明，骨架材料PEO用量显著影响药物释放。且随着PEO用量增加，膨胀片的体外释放速率变小。
2.5.2助膨剂PVA用量对药物释放的影响
按照2.3体外释放法测定，分析不同用量的助膨剂PVA对药物释放的影响。得知，f2=（15%，20%）=42.6；f2（15%，25%）=39.4；f2（20%，25%）=63.7。以上结果可说明，助膨剂PVA用量显著影响药物释放。且随着PVA用量的增加，膨胀片的体外释放速率变大。
2.5.3填充剂MCC对药物释放的影响
按照2.3体外释放法测定，分析不同用量的填充剂MCC对药物释放的影响。得知，f2（26%，30%）=75.6，f2（26%，34%）=62.7，f2（30%，34%）=88.2。以上结果可说明，填充剂MCC对药物释放没有显著影响。
3体外释药机制初步探讨
3.1膨胀片的静态膨胀速率
将需要测定的膨胀片黏在盖玻片上，置于盛有人工胃液的烧杯中。在不同时间内对膨胀片的尺寸进行测量，与未放置如烧杯后的原始数据进行分析比较。经研究结果可知，因置入人工胃液的烧杯内，前20min内，片剂膨胀率显著的增大。后骨架材料吸水膨胀，片剂开始溶蚀，膨胀过程开始减慢并逐渐的趋于缓和[3]。药物透过凝胶层开始扩散，凝胶层逐渐内衣，骨架也开始溶蚀，最终扩散至系统外环境中。
3.2HA-ST的释药过程
用相关系数R2判断其拟合程度，以Higuchi方程进行判断。经公式变换后得lnQ=nlnt+a。
当n≤0.45时，则药物释放以Fick扩散为主；否则为非Fick释放。并经结果分析可知，HA-ST释放过程为非Fick扩散为主。
4结果
石杉碱甲微膨胀片的释药速率受到PEO及PVA影响，但基本不受MCC影响。此外，石杉碱甲微膨胀片的试药机制为非Fick扩散。若服用片剂，则可能对整个胃排空机制造成影响，若大剂量服用甚至可能造成生命危险。
参考文献：
[1]唐宇，周伟，贺福元等.石杉碱甲胃膨胀片体外释放机制的初步研究[J].中国中药杂志，2009，34（14）：1795-1798.
[2]曾繁星，蒋华良，杨玉社等.石杉碱甲的合成及结构改造研究进展[J].化学进展，2000，12（1）：63-76.
[3]陈美娟，高之旭，邓红玉等.石杉碱甲胶囊和片剂治疗阿尔采末病的多中心双盲研究[J].中国新药与临床杂志，2000，19（1）：10-12.