探讨石杉碱甲胃膨胀片的释药机制及影响因素

探讨石杉碱甲胃膨胀片的释药机制及影响因素

江苏省南京市六合区人民医院江苏南京211500

摘要:目的:探讨石杉碱甲胃膨胀片的释药机制及影响因素。方法:以PEO、PVA、MCC分别作为骨架材料、助膨剂及填充剂,通过Ritger-Peppas方程释放指数n值的运用,对上述材料影响释药速率的情况进行分析判断。结果:经调查结果可知,PEO、PVA含量的增高可提升胃膨胀片的释药速率;但MCC未对释药速率造成相关影响。同时药物释放曲线满足Higuchi方程。结论:石杉碱甲微膨胀片的释药速率受到PEO及PVA影响,但基本不受MCC影响。此外,石杉碱甲微膨胀片的试药机制为非Fick扩散。

关键词:石杉碱甲;胃膨胀片;释药机制;影响因素

石杉碱甲为石松生物碱的一种,给药后可对中枢乙酰胆碱酶进行抑制。常用于重症肌无力等疾病的治疗。在我国,石杉碱甲的主要剂型包括胶囊、注射剂及片剂等。而在美国,则已经上市了我国尚未研制出环丙沙星胃滞留剂。我国进行相关研究,并得出结论,若将石杉碱甲制成缓控释制剂,可进一步的提升给药安全性,并能够减少服药次数,患者依从性更高。由石杉碱甲的物理性质可知,其可溶于甲醇、氯仿及乙醇中,但不溶于水,且经过试验研究,当溶剂的PH值越小,则石杉碱甲的溶解度随之增加[1]。在本次调查中,笔者为研究石杉碱释药机制及影响因素,并结合其理化特征,特将其制成胃酸条件下释放的膨胀型制剂。现进行以下临床报道:

1材料

TDP单冲压片机上海天祥健台制药机械有限公司生产提供

ZRS-8G型智能溶出仪天津大学无线电厂生产提供

Agilent高效液相色谱仪美国Agilent公司生产提供

YD-20智能片剂硬度仪天津天大无限电厂生产提供

石杉碱甲浙江万邦药业有限公司生产提供

聚氧乙烯PEO美国DOW公司生产提供

交联聚维酮PVA美国ISP公司生产提供

微晶纤维素MCC美国FMC公司

2方法

2.1HA-ST的制备工艺

将相关敷料依次过80目筛,按照处方量称取石杉碱甲。以等量递增法与各辅料进行混合。加入95%的乙醇制软材后制粒。于40℃的环境中烘干后过20目筛,整粒加入硬脂酸镁,并压成100mg的片剂。控制片剂直径为8mm,厚度为3mm,硬度为30N左右。

2.2色谱条件及系统适应性试验

条件:ZORBAXEclipseXDB-C18(4.6mm×250mm,5μm);流动相磷酸二氢钾-乙腈(86:14),柱温为30℃,流速为1mL·min-1,进样量10μL,检测波长310nm。

在上述条件下检测,患者石杉碱甲峰形良好,未见辅料对其测定产生影响。

2.3体外溶出释放方法

取制备好的HA-ST6片,人工胃液200ml(经超声脱气处理)作为溶出介质。小杯法浆法,设置转速为100r·min-1,温度为37℃环境下按照小杯法浆法进行操作。依次在0.5,1,2,4,6,8,10及12h时各取样2ml,且在每次取样后加入等体积的新鲜人工胃液。将得到的溶液以0.22μm微孔滤膜过滤后以高效液相色谱法测定其累计百分释放度[2]。

2.4评价标准

参照f2相似因子法,如下:

t

f2=50lg{[1+1/n+∑wt(Rt-Tt)2]-0.5}。

n=1

在2条释放曲线之间累积释放百分数相似性的评价,值范围为0~100,且数值越大,则2条药物释放曲线的相似性越高。但在操作过程中,可能存在一定的误差,因此以f2值在0~50为2条释放曲线不相似,以50~100为相似。

2.5不同因素对体外释放的影响

2.5.1骨架材料PEO对膨胀片药物释放的影响

按照2.3体外释放法测定,分析不同PEO用药对药物释放的影响。得知,f2(35%,45%)=38.4;f2(35%,55%)=44.1,f2(45%,55%))=65.8。以上结果可说明,骨架材料PEO用量显著影响药物释放。且随着PEO用量增加,膨胀片的体外释放速率变小。

2.5.2助膨剂PVA用量对药物释放的影响

按照2.3体外释放法测定,分析不同用量的助膨剂PVA对药物释放的影响。得知,f2=(15%,20%)=42.6;f2(15%,25%)=39.4;f2(20%,25%)=63.7。以上结果可说明,助膨剂PVA用量显著影响药物释放。且随着PVA用量的增加,膨胀片的体外释放速率变大。

2.5.3填充剂MCC对药物释放的影响

按照2.3体外释放法测定,分析不同用量的填充剂MCC对药物释放的影响。得知,f2(26%,30%)=75.6,f2(26%,34%)=62.7,f2(30%,34%)=88.2。以上结果可说明,填充剂MCC对药物释放没有显著影响。

3体外释药机制初步探讨

3.1膨胀片的静态膨胀速率

将需要测定的膨胀片黏在盖玻片上,置于盛有人工胃液的烧杯中。在不同时间内对膨胀片的尺寸进行测量,与未放置如烧杯后的原始数据进行分析比较。经研究结果可知,因置入人工胃液的烧杯内,前20min内,片剂膨胀率显著的增大。后骨架材料吸水膨胀,片剂开始溶蚀,膨胀过程开始减慢并逐渐的趋于缓和[3]。药物透过凝胶层开始扩散,凝胶层逐渐内衣,骨架也开始溶蚀,最终扩散至系统外环境中。

3.2HA-ST的释药过程

用相关系数R2判断其拟合程度,以Higuchi方程进行判断。经公式变换后得lnQ=nlnt+a。

当n≤0.45时,则药物释放以Fick扩散为主;否则为非Fick释放。并经结果分析可知,HA-ST释放过程为非Fick扩散为主。

4结果

石杉碱甲微膨胀片的释药速率受到PEO及PVA影响,但基本不受MCC影响。此外,石杉碱甲微膨胀片的试药机制为非Fick扩散。若服用片剂,则可能对整个胃排空机制造成影响,若大剂量服用甚至可能造成生命危险。

参考文献:

[1]唐宇,周伟,贺福元等.石杉碱甲胃膨胀片体外释放机制的初步研究[J].中国中药杂志,2009,34(14):1795-1798.

[2]曾繁星,蒋华良,杨玉社等.石杉碱甲的合成及结构改造研究进展[J].化学进展,2000,12(1):63-76.

[3]陈美娟,高之旭,邓红玉等.石杉碱甲胶囊和片剂治疗阿尔采末病的多中心双盲研究[J].中国新药与临床杂志,2000,19(1):10-12.

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