（连云港市第一人民医院江苏连云港222000）
【摘要】小细胞肺癌是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，它易于侵犯转移，具有病程短，生存率低的特点。尽管小细胞肺癌早期对化疗，放疗具有较高的敏感性，但在初始治疗失败后，大多数患者会死于复发和转移。在过去的几十年中，非小细胞肺癌的治疗取得了巨大成功，特别是在靶向治疗和免疫治疗领域，然而小细胞肺癌同样在相关领域进行了尝试，包括VEGF，IGFR，mTOR，EGFR和HGF抑制剂的应用，但这些新药并没能有效的提高PFS和OS。尽管如此，仍有一些新药在小细胞肺癌患者中进行临床试验，这些药物包括检查点抑制剂，抗体药物复合体，PARP抑制剂，表观遗传抑制剂/先天免疫激活剂，以及RNA聚合酶II的抑制剂等。本文将从分类，流行病学，预后及目前在小细胞肺癌中的应用情况进行阐述。
【关键词】小细胞肺癌；免疫治疗；靶向治疗
【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）26-0138-02
1.介绍
肺恶性肿瘤是一种恶性程度较高的肿瘤性疾病，其病死率位居各种恶性肿瘤之首。在过去的几十年中，非小细胞肺癌在靶向治疗及免疫治疗领域取得了重大成功，相比而言，小细胞肺癌的治疗并没有取得实质性的进步，六十多种新药，包括VEGF，IGFR，mTOR，EGFR，HGF抑制剂及P53癌症疫苗等，都没有取得很好的疗效[1]。
小细胞肺癌是一种起源于支气管上皮细胞的神经内分泌肿瘤，好发于60岁至80岁老年人，约占肺癌总数的20%左右。其具有生长迅速，早期转移，高度侵袭性等特点[2]。肺癌的发病是个复杂的多因过程，遗传因素和环境因素都起着相当重要的作用。小细胞肺癌的发生与吸烟有着非常密切的关系，特别是那些重度吸烟者，仅有不到1%的小细胞肺癌患者与吸烟无关。强制戒烟和宣传教育对于改善大众的吸烟行为、降低肺癌尤其是小细胞肺癌发病率确有一定的帮助，但对于已被诊断小细胞肺癌的患者，最迫切需要的还是有效的治疗手段。
2.小细胞肺癌的分期-局限期和广泛期
小细胞肺癌的分期标准对制订治疗方案及预测生存率很重要。目前小细胞肺癌最常用的分期标准为20世纪50年代美国退伍军人肺癌协会制定的“局限期”和“广泛期”。而国际抗癌联盟推荐使用的TNM分期标准，因其主要依赖手术确认其准确性，而多数SCLC患者确诊时已失去手术机会，而采用放化疗为主的治疗方法，因此临床常以前者进行临床实践。局限期是指病变局限于一侧胸部，包括肺脏，纵膈及锁骨上窝，且可由一个放射野罩及。广泛期疾病是病变超出同侧半胸以外，包括恶性胸腔积液或心包积液或血行转移。局限期的小细胞肺癌以同步放化疗作为主要治疗手段，而广泛期以单纯化疗为主[3]。
3.小细胞肺癌的化疗
小细胞肺癌联合化疗的疗效优于单药，近年来倾向于两药联合化疗。小细胞肺癌最初化疗，多年常用的一线化疗方案为CAV方案。20世纪80年代铂类化疗逐渐被接受，VP16联合铂类药物的EP方案，缓解率高达92%～94%，化疗复发后RR也高达40%，CR率达8%。通过后续十余年的应用，90年代EP方案逐步成为小细胞肺癌的标准治疗方案[4]。2002年Noda等对伊立替康联合铂类的研究，以及后续Hanna等的相关研究，伊立替康联合铂类逐步成为广泛期小细胞肺癌的一线治疗手段[5，6]。尽管一线化疗有较高的缓解率，但SCLC多在治疗后一年内复发，根据小细胞肺癌对铂类联合化疗缓解期的长短分为敏感型和抵抗或难治型。这个分类对于二线治疗的选择具有较大的帮助。铂类敏感型对于二线拓扑替康的治疗有效率约为14%～38%，而抵抗或难治型的有效率仅为2%至8%。单药拓扑替康是唯一被美国FDA批准用于初始化疗有效2～3个月后进展的SCLC的二线治疗。并且拓扑替康口服和静脉给药均有效[7]。其他细胞毒药物如紫杉醇，多西他赛，伊立替康，长春瑞滨，替莫唑胺，吉西他滨等对小细胞肺癌一定缓解作用，但患者的生存期没有明显改善。
4.小细胞肺癌治疗的新进展
（1）免疫治疗
两个免疫的I/Ⅱ期临床试验，KEYNOTE-028（用的是PD-1抗体pembrolizumab）和CheckMate032（PD-1抗体nivolumab±CTLA-4抑制剂ipilimumab）研究显示，nivolumab单药的有效率为11%（铂类敏感型和抵抗型分别为13%和8%），nivolumab联合ipilimumab的有效率为25%（铂类敏感型和抵抗型分别为25%和24%），其中位生存期分别为4.1个月和7.9个月。一个Ⅲ期的双盲临床试验中，ipilimumab联合EP方案较单纯化疗组比，总生存率并未得到明显改善。
免疫治疗带来的毒性反应是一个需要引起重视的问题，特别是联合治疗中。在CheckMate032的研究中16位病人因治疗带来的毒性而中止临床试验，3例病人死于免疫相关的毒性（主要是肺炎，重症肌无力和肾衰竭）。免疫介导的不良反应在联合治疗中的发生率为82%，单药组为60%。Ⅲ，IV级严重毒副作用的发生率为分别是33%和14%[8]。
（2）抗体偶联药物
抗体偶联药物是一种高强度生物制药药物，主要用于癌症患者的靶向治疗，其主要由抗体，连接区和化疗药物三部分组成，具有更小的毒性和更高的生物利用度。
a)RovalpituzumabTesirine(Rova-T)
Rova-T是一种靶向小细胞肺癌细胞表面表达的DLL3蛋白的抗体药物。一项关于Rova-T研究中，在79例DLL3蛋白高表达的一二线化疗后复发的小细胞肺癌患者中进行，其中位生存期为5.8个月，客观缓解率为16％，较传统治疗的4.7个月有1.1个月的延长。但其在治疗过程中出现了严重不良事件：血小板减少症(11％)、光敏反应(7％)和胸腔积液(5％)。
b)SacituzumabGovitecan(IMMU-132)
IMMU-132是一种由人源化单抗hRS7和抗癌药物SN-38偶联而成的抗体药物偶联物（ADC）。hRS7能够结合滋养层细胞表面抗原（TROP-2）。TROP-2大量表达于多种肿瘤细胞表面，如乳腺癌、肺癌等，但在正常人体组织中的表达有限。hRS7结合TROP-2后，能够内化进入肿瘤细胞内部，使其成为一种合适的细胞毒性药物递送工具。SN-38是抗癌药伊立替康（irinotecan）的活性代谢产物。通过将SN-38偶联至肿瘤靶向性抗体，递送SN-38至肿瘤，能够成倍增加药效，同时降低系统性毒性。临床前研究表明，与伊立替康相比，IMMU-132能够递送剂量高达120倍的SN-38至人类胰腺异种移植物中。2013年11月至2016年6月期间入组的患者中。有49名患者接受IMMU-132治疗。结果显示7名为部分缓解（PRs）、21名为稳定（SDs）、客观有效率（ORR）为14%（7/49）。中位疾病进展时间为7.6个月。对一线治疗敏感患者和对一线治疗抵抗型患者使用IMMU-132的ORR无差异，分别为13%和15%。有6名患者为长期生存者，12.7～25.4个月。患者发生三级以上副作用的比例为白细胞减少（34%）、乏力（13%）、腹泻（9%）和贫血（6%），总体安全可控[9]。
（3）PARP抑制剂
PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。小细胞肺癌存在着PRAP的过表达。在德克萨斯大学和MD安德森癌症中心的研究人员进行的一项随机Ⅱ期临床试验显示，将PARP抑制剂veliparib加入标准化疗药物后，可改善SCLC患者的总体缓解率（ORR）。研究招募了104位复发性SCLC患者，随机接受veliparib或安慰剂联合标准化疗方案替莫唑胺（TMZ）。接受TMZ/veliparib治疗的患者ORR显着高于TMZ/安慰剂组（39％vs14％；P=0.016）。中位OS分别为8.2个月和7个月，差异无统计学意义。血液毒性是最常见的副作用，TMZ/veliparib组更常发生3/4级血小板减少和中性粒细胞减少：分别为50％和9％，31％和7％[10]。
（4）表观遗传学抑制剂-RRX-001
RRX-001是一种表观遗传学抑制剂新药，可靶向肿瘤相关巨噬细胞和癌症干细胞来逆转小细胞肺癌的化疗耐药[11]。QUADRUPLETHREAT临床研究，对于一线耐药/难治性小细胞肺癌患者，临床设计为采用RRx-001治疗后，再继续用EP方案化疗，评价其疗效。该试验共纳入26名铂耐药/难治性小细胞肺癌或接受二线治疗以上的小细胞肺癌患者。在中位随访时间3.9个月后，患者耐受性良好，中位总生存期7.5个月，1年总生存率达45.6%。其中12名患者完成了RRX-001治疗并开始依托泊苷/铂治疗，疾病控制率达75%，客观缓解率达33%。以上研究说明RRx-001能够逆转小细胞肺癌的耐药。同时RRx-001耐受性良好，且再次使用EP方案后发生3～4级骨髓抑制的概率小于10%，较以往统计的一线治疗过程中EP方案发生3～4级骨髓抑制的概率相对要低。
（5）转录抑制剂-Lurbinectedin
转录抑制剂Lurbinectedin(PM1183)是一种新的抗癌药物，可阻断转录并诱导DNA双链断裂，导致细胞凋亡。RNA聚合酶Ⅱ在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，Lubrinectedin可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。一项重要的ATLANTIS3期阶段临床试验，该研究旨在评估lurbinectedin结合阿霉素（doxorubicin）治疗含铂类耐药的小细胞肺癌（SCLC）的疗效和安全性。Lurbinectedin在Ib期研究里展示了令人鼓舞的结果，其中67％患者对阿霉素联合lurbinectedin的治疗方案有响应，远超目前标准二线化疗药物拓扑替康。基于lurbinectedin的新颖作用机制，以及与阿霉素组合所观察到的协同作用，给小细胞肺癌患者带来了生命的曙光[12]。
（6）总结
小细胞肺癌是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，早期对放化疗具有较高的敏感性，但大多数患者最终死于肿瘤的耐药。在过去的几十年中，非小细胞肺癌的诊断和治疗均取得了较大进步，而小细胞肺癌的治疗并没有得到明显的改善。在过去的三十年里，各种临床试验，无论是单药还是联合，无论是靶向药物还是传统化疗药物，均以失败告终，因此小细胞肺癌成为了新药研发的禁地。尽管如此，仍在大量的新药，正在开拓这个领域，正像文中所提到的免疫治疗，抗体偶联药物，PARP抑制剂，表观遗传学抑制剂，转录抑制剂等为小细胞肺癌患者的治疗带来了希望。小细胞肺癌的治疗尽管路途坎坷，但希望总在前方。
【参考文献】
[1]Mamdani,H.,R.Induru,andS.I.Jalal,Noveltherapiesinsmallcelllungcancer.TranslLungCancerRes,2015.4(5):p.533-44.
[2]Meuwissen,R.,etal.,InductionofsmallcelllungcancerbysomaticinactivationofbothTrp53andRb1inaconditionalmousemodel.CancerCell,2003.4(3):p.181-9.
[3]Allen,J.andM.Jahanzeb,Extensive-stagesmall-celllungcancer:evolutionofsystemictherapyandfuturedirections.ClinLungCancer,2008.9(5):p.262-70.
[4]Mascaux,C.,etal.,Asystematicreviewoftheroleofetoposideandcisplatininthechemotherapyofsmallcelllungcancerwithmethodologyassessmentandmeta-analysis.LungCancer,2000.30(1):p.23-36.
[5]Noda,K.,etal.,Irinotecanpluscisplatincomparedwithetoposidepluscisplatinforextensivesmall-celllungcancer.NEnglJMed,2002.346(2):p.85-91.
[6]Hermes,A.,etal.,Irinotecanpluscarboplatinversusoraletoposidepluscarboplatininextensivesmall-celllungcancer:arandomizedphaseIIItrial.JClinOncol,2008.26(26):p.4261-7.
[7]vonPawel,J.,etal.,Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JClinOncol,1999.17(2):p.658-67.
[8]Reck,M.,etal.,PhaseIIIRandomizedTrialofIpilimumabPlusEtoposideandPlatinumVersusPlaceboPlusEtoposideandPlatinuminExtensive-StageSmall-CellLungCancer.JClinOncol,2016.34(31):p.3740-3748.
[9]Cardillo,T.M.,etal.,SacituzumabGovitecan(IMMU-132),anAnti-Trop-2/SN-38Antibody-DrugConjugate:CharacterizationandEfficacyinPancreatic,Gastric,andOtherCancers.BioconjugChem,2015.26(5):p.919-31.
[10]Byers,L.A.,etal.,MA11.07ImprovedSmallCellLungCancer(SCLC)ResponseRateswithVeliparibandTemozolomide:ResultsfromaPhaseIITrial.JournalofThoracicOncology,2017.12(1):p.S406-S407.
[11]Oronsky,B.,etal.,Rockets,radiosensitizers,andRRx-001:anoriginstorypartI.DiscoveryMedicine,2016.21(115):p.173.
[12]Forster,M.,etal.,Lurbinectedin(PM01183)withdoxorubicin(DOX),anactivetreatmentassecond-linetherapyinsmallcelllungcancer(SCLC).JournalofClinicalOncology,2015.33(15_suppl):p.7509-7509.