导读:本文包含了脑内递药论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:纳米,鼻腔,靶向,乙酸,羟基,给药,促进剂。
脑内递药论文文献综述
孙凤仙,付雪斐,李靖,林来祥,徐淑梅[1]（2014）在《FITC荧光标记β片层阻断肽HPYD鼻腔给药脑内递药的研究》一文中研究指出目的:运用FITC荧光标记β片层阻断肽HPYD,探讨HPYD经鼻给药入脑及体内分布情况。方法:荧光显微镜观察鼻腔给予不同浓度的FITC-HPYD后大鼠嗅球、海马及皮层组织切片的荧光强度;小动物活体成像系统观察鼻腔给予FITC-HPYD前及给药后不同时间药物在动物体内的分布。结果:1.荧光显微镜观察显示:低剂量给药组动物的嗅球、海马及皮层切片可见较强的特异性荧光,高剂量组中组织切片的特异性荧光较低剂量组显着增强,空白对照组的组织切片则无特异性荧光,或可见极少的组织自发性荧光。2.小动物活体成像系统结果显示:鼻腔给药后,药物首先在脑部富集,然后逐渐分布到动物全身;给药30 min后,药物在嗅球、海马及皮层中有较高的分布,其次是在肝脏及肺脏中。结论:经鼻给药后,HPYD在嗅球、海马及皮层有较强的富集,在重要脏器中也有不同程度的分布,表明HPYD鼻腔给药后能够入脑,开发HPYD经鼻脑内递药系统具有一定的可行性。(本文来源于《中国生理学会第24届全国会员代表大会暨生理学学术大会论文汇编》期刊2014-10-24）
刘晖[2]（2014）在《穿膜肽SynB3修饰内吗啡肽-1的脑内递药研究》一文中研究指出血脑屏障(BBB)是阻碍中枢神经系统(CNS)药物到达作用靶点发挥治疗效果的主要障碍。以μ-阿片受体(MOR)的内源性配体内吗啡肽(EMs)为代表的阿片肽类药物,虽然结构上仅由四个氨基酸组成,却蕴含着丰富的生物学特性,尤其表现在镇痛活性方面,这与其作用部位中枢μ-阿片受体紧密相关。然而,EMs外周给药难以穿越BBB,从而大大限制了它在临床上的应用。如何促进这类药物穿过BBB进入CNS内部发挥作用仍然是当前神经系统药物研发所需要克服的一大难题。细胞穿膜肽(CPPs)是近年来发展起来的一种非常有效的载体,它可以运载不同类型的治疗分子如小分子化合物、多肽、蛋白质、核酸和肽核酸等穿过各种细胞膜,包括BBB。其中,由抗菌肽Protegrin1(PG-1)衍生而来的SynB3(RRLSYSRRRF)是一种非常高效的穿膜肽,与TAT和penetratin相比具有更好的BBB穿透性。因此,我们的研究以递送EM-1入脑为目的,采用穿膜肽SynB3为靶头分子,旨在保持游离EM-1镇痛活性的同时寻求一种促进EM-1穿透BBB的途径。工作主要分为以下叁部分:1.不同连接键对穿膜肽SynB3递送内吗啡肽-1入脑的影响。迄今为止,关于CPPs递送药物跨越BBB的报道大多侧重于两个方面:一是筛选、改造高效跨BBB的运输肽;二是扩展转运活性分子的范围。然而,关于CPPs与多肽药物分子之间的连接方式在跨越BBB中发挥的角色及对运载机制的阐明并没有相关的研究报道。为了比较不同连接子对SynB3连接EM-1跨越BBB的影响。我们选取叁种常用的共价键酰胺键、马来酰亚胺键和二硫键,通过化学连接将EM-1连接到SynB3上形成一种衍生多肽结构。通过药效学实验比较了镇痛活性;通过测定衍生多肽在小鼠脑匀浆和血清中的半衰期,研究了体外酶解稳定性;通过活体动物成像和脑组织切片荧光显微观察定性、定量研究了药物的脑摄取情况。对于筛选出的连接子,我们又进一步通过在体和离体实验研究药物可能存在的释放机制。研究结果显示,与游离的EM-1相比较,叁种连接方式的衍生多肽均能提高镇痛活性,并且活体动物成像证明叁者均不同程度被SynB3递送进入脑组织,荧光显微镜观察药物分布主要集中在小鼠脑皮质区。其中,表现尤为突出的是二硫键,它在外周血液中稳定,但是进入CNS后容易被大脑内的还原酶还原断裂从而释放出游离药物。更适合于像EM-1这样只有保持原有构象并与中枢受体作用才能发挥药效的多肽。2.穿膜肽SynB3修饰纳米金刚石递送内吗啡肽-1入脑的研究。纳米金刚石(NDs)具备生物相容性、良好的分散性、低毒性以及表面容易功能化等特点,因此可以输送不同大小的治疗分子通过不同途径进入细胞。无论是静电吸附还是共价连接,都可能赋予NDs在体内分布研究、靶向运输以及药效学研究的应用价值。为了更进一步促进SynB3介导EM-1跨越BBB,我们分别构建了物理静电吸附和化学共价连接两种SynB3修饰的NDs脑靶向递药系统。结果表明:化学共价键使得EM-1与NDs连接得更紧密,外周血循环损失较少,最大镇痛效应显着。物理吸附因为存在尺寸依赖效应,药物释放包括快释和慢释两个阶段,因此,虽然最大镇痛效应不及化学连接显着,但镇痛作用持续时间更长久。3.外源化合物跨血脑屏障转运模型的建立。血脑屏障通透性是药物设计时的重要评价指标,在新药的早期筛查中是必不可少的环节。预测药物BBB通透性的模型主要分为四大类:动物活体模型、离体脑组织模型、体外血脑屏障模型模型和数学计算模型。我们根据实验室的条件分别建立了在体原位脑灌流模型和平行人工膜渗透模型并评价了模型的BBB完整性。通过实验室合成的小分子化合物进行BBB通透性的检测,评价了两种方法的相关性,为该两种模型进一步的应用提供了研究基础。总之,我们以递送内吗啡肽-1进入中枢神经系统为研究目标,利用穿膜肽SynB3显着的血脑屏障通透性,不仅对比了不同连接子的优劣从而筛选出更高效、更适合的连接子,并在此基础上将穿膜肽策略应用到新型药物递送材料纳米金刚石上,结合纳米金刚石优良的表面特性,构建穿膜肽修饰的功能化纳米金刚石,用于内吗啡肽的运输,为促进阿片肽类药物血脑屏障通透性进行了有益的探索,并尝试建立血脑屏障的体内体外模型,从而为评价多肽类药物BBB通透性提供更多的途径。(本文来源于《兰州大学》期刊2014-10-01）
金滔,彭花楠,姚金娜,戴东波,李范珠[3]（2013）在《替莫唑胺白蛋白纳米粒的制备及其脑内递药特性研究》一文中研究指出以牛血清白蛋白为载体,采用高压均质法制备替莫唑胺白蛋白纳米粒,并运用脑微透析技术,考察该纳米粒经大鼠尾静脉注射给药后的脑内递药特性。结果表明,白蛋白纳米粒形态圆整,平均粒径为(117.60±3.40)nm,电位为(-14.70±3.51)mV,包封率与载药量分别为(52.16±2.23)%和(5.33±0.10)%。替莫唑胺白蛋白纳米粒组的tmax和AUC0→t比其溶液剂组显着提高,但cmax无显着差异。结果提示本品可延长药物在脑内的持续时间,促进药物的脑内吸收,有望成为替莫唑胺脑部递药的有效载体。(本文来源于《中国医药工业杂志》期刊2013年01期）
李婧炜[4]（2012）在《噬菌体展示技术筛选脑靶向功能肽及其修饰纳米粒的脑内递药研究》一文中研究指出阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD)是四大常见的神经退行性疾病之一。在65岁以上的人群中,大约10%患有AD。随着人口老龄化,这一疾病的危害愈加突出；此外AD还逐步呈现年轻化趋势。AD给患者及家属的生活质量带来很大影响,同时也给社会带来很大压力。AD的治疗已成为亟待解决的重要问题。文献报道,多种蛋白多肽药物(如神经生长因子、脑源性神经营养因子、碱性纤维生长因子等)具有神经保护作用,为神经退行性疾病如AD的治疗带来希望。但是,这些多肽蛋白类药物的体内稳定性差,易受酶降解,血中半衰期短；并且由于血脑屏障的存在使得这类药物难以入脑,不能实现直接给药用于脑部疾病的治疗。因此对于蛋白多肽类药物脑内递释的研究具有很高的科学价值和临床意义。为了增加药物透过血脑屏障,目前研究最为关注,也最具前景的策略是将纳米载药系统经受体介导胞吞转运入脑。但是目前报道的介导入脑的靶向功能基如转铁蛋白、胰岛素和OX26等都存在体内内源性蛋白饱和及竞争抑制问题,从而影响其介导入脑的效果。为了解决上述难题,本文采用噬菌体展示技术主动筛选新型的靶向功能基,并获得对小鼠脑部具有靶向性的噬菌体展示短肽TGN和CTY。该展示短肽具有低免疫原性、高靶向性和易于修饰的优点,并可以解决上述内源性饱和的问题。将筛选得到的噬菌体展示肽以共价连接的方式修饰到聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)纳米粒表面,由此构建新型的脑靶向递药系统。通过PEG-PLGA纳米粒包载蛋白多肽药物可以保护其不受体内环境降解,提高稳定性；纳米粒表面修饰的噬菌体展示肽可以发挥脑靶向作用而介导载药纳米粒入脑,提高对中枢疾病的治疗效果。本文第一部分为噬菌体展示技术筛选脑靶向功能肽,实验选择两种噬菌体肽库进行体内亲和筛选。利用Ph.D.-C7C肽库,经过筛选方式和筛选条件的优化,在多轮体内亲和筛选后获得五个单克隆噬菌体。其中叁个单克隆噬菌体展示相同的序列,为CTSTSAPYC,其重复率为7.14%；其余两个单克隆噬菌体展示另一条序列,为CPMKSHTNC,其重复率为4.76%。将前者命名为Clone7-19,将其展示的基序即CTSTSAPYC命名为CTY肽。同样,利用Ph.D.-12肽库筛选获得一条序列为TGNYKALHPHNG的展示肽,其重复率高达60%,将其命名为TGN肽,展示TGN肽的噬菌体命名为Clone12-8。CTY连接FITC后(FITC-CTY)的活体分布显示其具有较好的脑靶向性。Clone12-8在免疫组化小鼠体内分布考察和荧光标记后(FITC-TGN)的活体分布结果显示也具有良好的脑靶向性。但这两条展示肽都较易被肾排泄,难以有效发挥脑靶向效果。为了使上述展示肽能在体内长时间发挥脑靶向性,第二部分进一步将展示肽与具有体内长循环特性的PEG-PLGA纳米粒相结合,共同构建一类新型、高效的脑靶向递释系统。第二部分第一章采用乳化/溶媒蒸发法制备普通纳米粒(Nanoparticle, NP),通过纳米粒表面PEG链末端的马来酰亚胺基团(Maleimide, MAL)与展示肽TGN末端的巯基共价反应,将展示肽结合到纳米粒表面(TGN-NP),并对TGN-NP制备中的若干条件进行了优化,确定以下条件：聚合物加入的总量为每份25mg, MePEG-PLGA与MAL-PEG-PLGA的比例为4：1,马来酰亚胺基与蛋白巯基的反应摩尔比为3：1,两者的反应时间为6-8h。按优化工艺制备的TGN-NP粒径在89nm左右,Zeta电位在—24mV左右,表面连接的TGN数目在195左右。利用纳米粒包载近红外染料DiR,通过小动物活体成像仪比较了NP、表面低密度修饰的TGN-NP (3:1)、高密度修饰的TGN-NP(1：1)以及高密度修饰的CTY-NP (1:1)尾静脉注射裸鼠后的活体分布及脑内递药特性。结果表明,TGN肽高密度修饰的纳米粒具有较好的脑靶向性,且显着优于CTY肽高密度修饰纳米粒、TGN肽低密度修饰纳米粒及NP,其能有效增加纳米粒的入脑量,而一定程度减少肝、肾等组织中的纳米粒聚集,有望作为脑靶向功能基介导更多药物入脑。第二部分第二章对TGN-NP的脑内递药特性和毒性进行了体外评价。制备了载香豆素-6的NP和TGN-NP,体外泄漏实验证明,包载在NP和TGN-NP中的香豆素-6在pH4.0和pH7.4介质中的泄漏率均较低,提示可用于示踪纳米粒的体外行为。bEnd.3细胞摄取载香豆素-6的NP和TGN-NP的定性观察结果显示,在30、60、120min时,细胞对TGN-NP的摄取均显着高于NP。定量实验结果表明,bEnd.3细胞在不同纳米粒浓度、不同温度及不同时间条件下对TGN-NP的摄取均显着高于NP,且TGN-NP的摄取呈现时间、浓度和温度依赖性。说明bEnd.3细胞对于TGN-NP的摄取是一个主动转运过程。胞吞抑制实验提示,TGN肽对TGN-NP胞吞转运起着竞争抑制作用,TGN-NP主要通过穴样凹陷和巨胞饮两条途径被bEnd.3细胞内吞,并且该过程为高尔基体和溶酶体参与的能量依赖过程。细胞活力测定结果显示,在0.1～10mg/mL的浓度范围内, NP、TGN-NP和TGN为RGR的0～1级,具有良好的安全性。TGN-NP是一种有效、低毒的脑靶向药物递释系统。第二部分第叁章对TGN-NP的脑内递药特性进行了体内评价。建立了香豆素-6全血样品、组织样品测定方法,该方法专属性强,标准曲线的线性关系良好,精密度、回收率符合生物样品测定要求。小鼠尾静脉注射载香豆素-6的TGN-NP(剂量为50μg/kg香豆素-6)1h后脑切片的结果显示,TGN-NP在第叁脑室、皮层及海马区域的分布均显着高于NP。以香豆素-6作为荧光探针,以NP作对照,采用药动学方法考察了TGN-NP (3:1)和TGN-NP (1:1)的脑内递药特性,ICR小鼠尾静脉注射TGN-NP (3:1)和TGN-NP (1:1)的脑靶向指数分别为2.83和3.78,脑靶向效果良好：TGN肽的修饰能有效提高纳米粒的脑内转运。其他组织的分布结果表明,NP和TGN-NP主要分布在脾,其次是肝和肺。CD68细胞染色的急性毒性实验结果显示,高剂量(18Qmg/kg)的TGN-NP不会引起Balb/c鼠大脑、小脑、心和肺的巨噬细胞增多,仅对肝和肾产生短暂的、一过性的轻微毒性,低剂量的TGN-NP不会引起脾的急性毒性反应。第二部分第四章将TGN-NP包载具有神经保护作用的多肽药物NAP,研究其用于多肽蛋白药物脑内递送的可行性。采用复乳/溶媒蒸发法制备载多肽药物NAP的NP (NP/NAP);与TGN肽共价连接后制备载NAP的TGN-NP (TGN-NP/NAP);其粒径均在150nm左右,Zeta电位约为一19mV。采用双侧海马定位注射Aβ1-40聚集肽构建小鼠AD模型,通过Morris水迷宫实验评价NAP制剂对于小鼠学习能力及空间记忆障碍的治疗和改善作用。通过测定小鼠脑皮层与海马中乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱转移酶活力以及病理切片评价NAP制剂对中枢胆碱能神经元的保护作用。根据行为学研究、生化指标和病理切片结果,NAP溶液直接静脉注射或是皮下注射对于Aβ1-40所致小鼠老年性痴呆无改善作用,即使皮下注射剂量提高5倍(10μg/kg),对记忆能力及生化指标等的改善作用仍然不够理想。将NAP包载入NP后,能提高NAP在动物体内的稳定性,因此一定程度上改善小鼠的空间记忆障碍,但是NP/NAP在高剂量时(4μg/kg)仍未能使Aβ140所致小鼠老年性痴呆的记忆能力及生化指标恢复至正常水平。而将包载NAP的纳米粒表面修饰TGN后,能够显着提高NAP脑内递送的效率,在剂量比NAP溶液静脉注射及皮下注射低一倍的情况下(1μg/kg),已经能够产生明显的空间记忆改善作用,而将剂量提至2μg/kg和4μg/kg时,能显着降低小鼠大脑皮层与海马区的乙酰胆碱酯酶含量,提高乙酰胆碱转移酶含量,各项指标与正常对照小鼠无显着性差异。说明TGN-NP能够高效递送NAP等体内稳定性差、难以透过血脑屏障的蛋白多肽药物,具有良好的脑靶向性,有望显着提高对AD治疗效果。(本文来源于《复旦大学》期刊2012-05-20）
冯程程[5]（2011）在《碱性成纤维生长因子鼻腔喷雾剂的研制及脑内递药特性研究》一文中研究指出碱性成纤维生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)是一种含154个氨基酸的阳离子多肽,分子量为16～18.5KD。 bFGF主要与两类受体作用,包括高亲和力的酪氨酸激酶受体(FGFRs)和低亲和力的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖受体(HSPG)。作为神经营养因子家族重要的一员,bFGF从以下几方面减弱阿尔茨海默症(Alzheimer disease, AD)的病理进程：与p淀粉样蛋白(β-amyloid, Ap)竞争HSPG上相同的结合位点,减弱神经毒性作用的信号转导；阻断因早老素基因突变而启动的神经退化级联反应；减少载脂蛋白E的分泌；抑制神经细胞凋亡等。但是目前关于bFGF治疗AD的研究主要集中于脑室给药,这种给药方法技术复杂、患者顺应性差。因此,寻找一条非侵入性、安全有效、患者顺应性好的给药途径对治疗AD这种慢性疾病具有重大的临床意义。鼻腔给药是近年来研究较多的给药途径之一,鼻—脑通路的存在为多肽蛋白类药物入脑提供了可能。但多肽蛋白药物透黏膜能力差,易被酶降解,且易被鼻纤毛清除,因此经鼻腔直接转运到脑内的药量很低,无法达到有效的治疗效果。本课题拟制备bFGF的鼻腔喷雾剂,通过在处方中加入吸收促进剂、稳定剂、生物粘附剂等辅料,以提高bFGF经鼻入脑的药量,为bFGF的临床应用及AD的防治提供实验资料,为其它多肽蛋白药物的脑内递送提供理论参考。本文第一部分建立了Calu-3细胞模型,Calu-3细胞经过11～14天的培养后,细胞形成了紧密的单层结构,可以用于药物转运和细胞毒性实验。通过细胞实验和在体实验筛选出最佳的吸收促进剂—0.5%壳聚糖,其能显着增加bFGF的累积转运量,且无细胞毒性、纤毛毒性,并且对细胞间紧密连接的作用可逆。肝素钠能显着抑制bFGF在兔鼻粘膜组织匀浆中的降解,是最佳的稳定剂。4%的甘露醇可调节药液至等渗,在此基础上确定了bFGF鼻腔喷雾剂的处方。本文第二部分对bFGF鼻腔喷雾剂进行了质量评价,结果制剂的pH为6.31+0.07,渗透压为313.3±5.0mOsm,黏度为127±3mPas,含量、生物学活性、每瓶总喷次、平均每喷主药含量、装量等指标均符合规定。鼻喷剂对黏膜纤毛运动影响小,持续给药7天后,大鼠鼻纤毛较浓密整齐,基本未见脱落,粘膜面完整,结构清楚,嗅粘膜厚度未发生变化。鼻喷剂的稳定性受高温影响大,制剂应在4℃、避光保存。加速实验和6个月的长期实验结果显示,鼻喷剂的各项指标均符合规定。本文第叁部分对bFGF鼻喷剂的药动学及脑内递药特性进行研究。结果显示bFGF溶液剂与bFGF鼻喷剂鼻腔给药的绝对生物利用度分别为5.35%和7.53%,bFGF鼻喷剂的相对生物利用度是141%。制成鼻喷剂后提高了bFGF经鼻入脑的量,其在嗅球、大脑、小脑、海马中的AUC0-12h分别为bFGF溶液的1.11、1.95、1.40和1.93倍；与静脉给药相比脑中检测到完整药物的持续时间显着延长,且在各个脑组织的脑靶向指数均大于16,说明bFGF喷雾剂鼻腔给药后部分药物能直接转运入脑。本文第四部分采用Aβ25-35及鹅膏蕈氨酸双侧海马区注射构建大鼠AD模型,通过Morris水迷宫实验评价鼻腔给予bFGF溶液剂、bFGF鼻喷剂及静脉注射bFGF溶液剂对大鼠空间记忆障碍的改善作用。结果显示bFGF溶液低剂量鼻腔给药及bFGF溶液高剂量静脉给药后对减小大鼠寻台潜伏期效果不显着；bFGF溶液高剂量鼻腔给药能有效改善AD大鼠的空间记忆能力,大鼠上台的潜伏期随着训练天数的延长而缩短；bFGF鼻腔喷雾剂高、低剂量均对大鼠认知有明显改善作用,且能使AD模型大鼠海马乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰化酶活力恢复至假手术水平,表明其对中枢胆碱能系统具有一定的保护作用,同时鼻腔喷雾剂能有效减少模型大鼠海马区的神经元缺失、防止Aβ斑块沉积,发挥神经保护作用。上述结果显示bFGF鼻喷剂是一个有潜力的治疗AD的新制剂。(本文来源于《复旦大学》期刊2011-05-01）
冯健,赵燕敏,李范珠[6]（2010）在《低共熔吸收促进剂对神经毒素鼻腔给药脑内递药的影响》一文中研究指出目的考察3种吸收促进剂对于多肽类大分子物质神经毒素(NT-Ⅰ)鼻腔给药后脑内递药的作用。方法运用125I-NT-Ⅰ同位素标记法,以清醒大鼠为实验模型,采用同步多处脑微透析技术,连续测定单用NT-Ⅰ(105μg·kg-1)以及NT-Ⅰ合用冰片、薄荷和冰片/薄荷低共熔物大鼠鼻腔给药后分别在嗅球和小脑组织间液中NT-Ⅰ的浓度。结果单用NT-Ⅰ鼻腔给药进入脑内非常有限。冰片/薄荷低共熔物组小脑和嗅球中AUC分别是(2283.51±34.54)和(1358.58±32.56)ng.min.mL-1,均低于单用冰片或薄荷组中在同一脑区的AUC。而两个脑区中低共熔组的达峰时间均较单独使用冰片和薄荷脑组的达峰时间短(P<0.05)。结论冰片、薄荷和冰片/薄荷低共熔物均有促进NT-Ⅰ通过鼻黏膜吸收入脑的作用。冰片/薄荷脑低共熔物吸收促进作用较单独冰片和薄荷脑弱。但是,冰片/薄荷脑低共熔物可促进NT-Ⅰ鼻腔给药后快速入脑。(本文来源于《中国药学杂志》期刊2010年13期）
冯健,李范珠[7]（2010）在《低共熔吸收促进剂对神经毒素鼻腔给药脑内递药的影响》一文中研究指出目的考察3种吸收促进剂对于多肽类大分子物质神经毒素(NT-Ⅰ)鼻腔给药后脑内递药的作用。方法运用~(125)I-NT-Ⅰ同位素标记法,以清醒大鼠为实验模型,采用同步多处脑微透析技术,连续测定单用NT-Ⅰ(105μg/kg)以及NT-Ⅰ合用冰片、薄荷和冰片/薄荷低共熔物大鼠鼻腔给药后分别在嗅球和小脑组织间液中NT-Ⅰ的浓度。结果单用NT-Ⅰ鼻腔给药进入脑内非常有限。冰片/薄荷低共熔物组小脑和嗅球中AUC分别是2283.51±34.54和1358.58±32.56 min ng/ml,均低于单用冰片或薄荷组中在同一脑区的AUC。而两个脑区中低共熔组的达峰时间均较单独使用冰片和薄荷脑组的达峰时间短(P<0.05)。结论冰片、薄荷和冰片/薄荷低共熔物均有促进NT-Ⅰ通过鼻黏膜吸收入脑的作用。冰片/薄荷脑低共熔物吸收促进作用较单独冰片和薄荷脑弱。但是,冰片/薄荷脑低共熔物可促进NT-Ⅰ鼻腔给药后快速入脑。(本文来源于《2010施慧达杯第十届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集》期刊2010-07-01）
胡凯莉[8]（2009）在《乳铁蛋白修饰生物可降解纳米粒的脑内递药研究》一文中研究指出血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)在防止脑内环境受到外界毒物侵害的同时也很大程度上限制了药物的脑内转运及脑部疾病的治疗。以非侵袭性给药途径提高药物脑内递送的研究，因其能够克服外科手术所带来的创伤和危险，已成为国内外脑内靶向给药的研究重点。其中尤以通过受体介导转运入脑的微粒递药系统的研究最为成功，转铁蛋白受体的单克隆抗体OX26连接的空间稳定免疫脂质体已被证明可以通过血脑屏障上的特异受体，成功将小分子药物、蛋白及基因药物递送入脑，但OX26为小鼠抗大鼠转铁蛋白受体的单克隆抗体，具有很强的种属特异性，只能与大鼠转铁蛋白受体特异性结合，还存在严重的免疫原性。此外，载药系统脂质体的体内外稳定性均较差，若载药系统在未到达脑微血管的吸收部位前解体即会严重影响药物的脑内递送效果。鉴于此，有必要而且也亟需探寻新型的靶向功能分子和载药系统，构建更为合理、有效的脑内靶向递药系统。为了克服以上缺陷，本课题构建两种新型的生物可降解脑内递药系统—乳铁蛋白修饰聚乳酸—聚羟基乙酸纳米粒载药系统(Lf-NP_(PLGA))和乳铁蛋白修饰聚乳酸纳米粒载药系统(Lf-NP_(PLA))。乳铁蛋白(Lactoferrin，Lf)是一种存在于哺乳动物体内的阳离子糖蛋白，已有研究证实Lf可以通过受体介导的胞吞转运入脑，且其入脑量显着高于转铁蛋白和OX26。Lf-NP_(PLGA)和Lf-NP_(PLA)可借助表面Lf以受体介导胞吞转运方式增加其脑内转运；将生物可降解的纳米粒作为药物的载体，不仅安全性好，还能显着提高药物的稳定性和输送能力；纳米粒采用复乳／溶媒蒸发法制备，适合于包载水溶性大分子药物，如蛋白多肽和基因药物，可以掩盖其自身的理化性质，代之以纳米粒的特性；纳米粒表面经PEG修饰，可避免单核巨噬系统的吞噬，延长在血浆中的半衰期，提高血浆药时曲线下面积(Area under curve，AUC)，具有长循环作用。帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，在50岁以上的人群中发病率达1～2％，目前尚缺乏能够根治的药物和手段，临床仍以对症治疗为主。近年来，神经保护药物的开发为PD的治疗带来了新的希望。脑内注射实验证明，促肾上腺皮质激素释放激素相关肽Urocortin(UCN)对大鼠PD模型具有很好的治疗效果。但UCN静脉注射后不能入脑，极大限制了其应用。鉴于此，我们采用新型生物可降解脑靶向纳米载药系统Lf-NP_(PLGA)包载UCN进行脑内递送，以期提高对PD的治疗效果。本文第一部分为Lf-NP_(PLGA)的脑内递药研究。第一章首先由复乳／溶媒蒸发法制备马来酰亚胺—聚乙二醇(Maleimide-PEG，MAL-PEG)和甲氧基聚乙二醇(MPEG)表面共修饰的聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)纳米粒，然后通过其表面MAL-PEG与巯基化Lf共价连接而制备Lf-NP_(PLGA)。该纳米粒的平均粒径在100nm以下，Zeta电位在-20 mV以下。免疫电镜观察证实纳米粒表面存在具有活性的Lf，Lf-NP_(PLGA)可由表面的Lf通过受体介导的胞吞转运入脑。利用ELISA法测得每个Lf-NP_(PLGA)表面连接的Lf约为42个。以粒径为指标，最终筛选的优化制备条件为：聚合物总量25mg，巯基化试剂2-IT∶Lf摩尔比为40∶1；外水相为1％的胆酸钠溶液。第一部分第二章采用香豆素-6作为纳米粒的荧光探针，bEnd．3作为体外BBB模型，以未连接Lf的普通纳米粒NP_(PLGA)为对照，对Lf-NP_(PLGA)的脑内递药特性进行了体外评价。在pH 7.0和4.0的条件下，香豆素-6在NP_(PLGA)和Lf-NP_(PLGA)中24 h的累积泄漏量均小于3.5％，证实香豆素-6是一种较为理想的纳米粒探针，能用以较为准确的示踪NP_(PLGA)和Lf-NP_(PLGA)体内外生物学行为。细胞摄取实验结果发现，bEnd．3在15，30和60 min时，对Lf-NP_(PLGA)的摄取均显着高于NP_(PLGA)。摄取抑制实验的结果证实，Lf-NP_(PLGA)是由LfR转运入脑，通过穴样凹陷，包被凹陷和巨胞饮途径内吞，为高尔基体和溶酶体参与的能量依赖过程。细胞活力测定结果显示，Lf，NP_(PLGA)和Lf-NP_(PLGA)浓度高达3 mg／mL时均对细胞活力没有显着影响。以上体外实验证明，Lf-NP_(PLGA)是一种具有脑内递药特性且毒性较低的药物传递系统。第一部分第叁章以香豆素-6作为Lf-NP_(PLGA)的荧光探针，NP_(PLGA)作为对照，采用药动学方法考察了Lf-NP_(PLGA)小鼠脑内递送特性。结果显示，Lf-NP_(PLGA)在脑中的AUC是NP_(PLGA)的2.49倍，在血中AUC为NP_(PLGA)的1.14倍，与NP_(PLGA)相比较其脑靶向指数为2.19。组织分布结果表明，两种纳米粒主要在肝脾聚集，与NP_(PLGA)相比，Lf-NP_(PLGA)在心和脾的分布增多，但在肾的分布减少。小鼠尾静脉注射60 mg／kg载香豆素-6的Lf-NP_(PLGA)和NP_(PLGA) 1 h后，脑组织切片显示，Lf-NP_(PLGA)在黑质区，纹状体区及大脑皮质区的绿色荧光颗粒分布均显着高于NP_(PLGA)。单核—巨噬细胞特异性染色结果显示，高剂量Lf-NP_(PLGA)不引起BALB／c鼠大脑、小脑、心和肺的巨噬细胞增多，仅对肝、脾和肾产生一过性的轻微毒性。以上体内评价结果证实，Lf-NP_(PLGA)具有一定的脑内递药特性，并且是一种毒性较低的脑内递药系统。第一部分第四章建立了单侧损毁的急性6-OHDA PD大鼠模型及慢性鱼藤酮PD大鼠模型。采用Lf-NP_(PLGA)包载UCN多肽，通过行为学、免疫组织化学、神经递质的代谢产物叁方面指标考察了Lf-NP_(PLGA)-NUC对于两种PD大鼠模型的治疗作用。结果表明，高剂量的Lf-NP_(PLGA)-NUC对于6-OHDA和鱼藤酮PD模型大鼠的行为都有显着的改善作用，并能提高纹状体内TH和DA的含量，显着优于同等剂量的未修饰纳米粒NP_(PLGA)-NUC。以上结果充分证实Lf-NP_(PLGA)是一种有效的脑内递药系统，为具有脑内治疗活性药物，特别是稳定性差、难以通过血脑屏障的蛋白多肽药物脑内递送提供了有效手段。本文第二部分为Lf-NP_(PLA)的脑内递药研究。第一章设计并制备了Lf-NP_(PLA)脑靶向纳米载药系统。Lf-NP_(PLA)的平均粒径在150 nm以下，Zeta电位为-20 mV左右。X射线光电子能谱对Lf-NP_(PLA)的表面元素分析结果显示，Lf-NP_(PLA)表面的N元素来自于Lf，证实NP_(PLA)与Lf共价连接的存在。免疫电镜观察结果进一步证实Lf-NP_(PLA)表面存在Lf，并从另一个角度证实Lf-NP_(PLA)可由表面的Lf通过受体介导的胞吞转运入脑。利用ELISA法测得MAL-PEG-PLA∶MPEG-PLA和Lf-SH∶MAL-PEG-PLA为不同比例时，Lf-NP_(PLA)表面连接的Lf的量。以粒径和表面Lf的量为指标，最终筛选的优化制备条件为：MPEG-PLA∶MAL-PEG-PLA质量比为9∶1；巯基化试剂2-IT∶Lf摩尔比为40∶1；MAL-PEG-PLA∶巯基化蛋白摩尔比为3∶2；反应时间为9 h。第二部分第二章以香豆素-6作为荧光探针，对Lf-NP_(PLA)的脑内递药特性进行了体外评价。结果显示，pH 7.0和4.0的条件下，香豆素-6在NP_(PLA)和Lf-NP_(PLA)中24 h的累积泄漏量均小于6％，证实香豆素-6能用以较为准确的示踪其体内外的生物学行为。小鼠脑毛细血管内皮细胞bEnd．3摄取载香豆素-6的NP_(PLA)和Lf-NP_(PLA)的定性观察结果显示，bEnd．3在30，60和120 min时，对Lf-NP_(PLA)的摄取均显着高于NP_(PLA)。摄取抑制试验的结果证实了Lf-NP_(PLA)可以通过Lf介导的胞吞转运过程被摄取，通过包被凹陷和巨胞饮途径内吞，为高尔基体参与的能量依赖过程。细胞活力测定结果显示，3 mg／mL的Lf，NP_(PLA)和Lf-NP_(PLA)对细胞活力均没有显着影响。以上体外实验证明，Lf-NP_(PLA)可以借助Lf经由受体介导的胞吞转运入脑，是一种具有脑内递药特性且毒性较低的药物传递系统。第二部分第叁章以香豆素-6作为Lf-NP_(PLA)的荧光探针，以NP_(PLA)作为对照，采用药动学方法考察了Lf-NP_(PLA)小鼠脑内递药的特性。小鼠尾静脉注射60 mg／kg载香豆素-6的Lf-NP_(PLA)和NP_(PLA) 1h后，脑组织切片显示，Lf-NP_(PLA)第叁脑室室周区，纹状体区及大脑皮质区的绿色荧光颗粒分布均显着高于NP_(PLA)。Lf-NP_(PLA)在脑中的AUC是NP_(PLA)的2.98倍，在血中AUC为NP_(PLA)的0.92倍，Lf-NP_(PLA)的脑靶向指数为3.22。组织分布结果表明，两种纳米粒主要在肝脾聚集，与NP_(PLA)相比，Lf-NP_(PLA)在肝、脾和肾的分布显着增多。单核—巨噬细胞特异性染色结果显示，高剂量Lf-NP_(PLA)对BALB／c鼠不引起大脑、小脑、心、肾和肺的巨噬细胞增多，仅对肝和脾产生轻微的一过性毒性。本文第叁部分制备了包载牛血清白蛋白(BSA)的Lf-NP_(PLGA)和Lf-NP_(PLA)，比较了两种纳米载药系统在体外的释放和降解情况，并对它们的脑内递药性能进行了比较。体外释放试验结果表明，在37℃的PBS两者释放行为相似，均符合Weibull分布，15天的累积释放百分率在45％左右。在含有血浆的PBS中，Lf-NP_(PLGA)和Lf-NP_(PLA)的释放均有所加快，15天的累积释放百分率分别达到88％和61％，Lf-NP_(PLGA)的释放已比较完全。以Lf作为靶向功能分子构建的Lf-NP_(PLGA)和Lf-NP_(PLA)均能显着提高药物的入脑。相比较而言，Lf-NP_(PLA)在具有较高脑靶向效率的同时，被网状内皮系统摄取也更为显着。Lf-NP_(PLGA)虽然脑靶向性能稍逊，但可能具有更好的安全性。(本文来源于《复旦大学》期刊2009-05-16）
王朝辉[9]（2009）在《叁甲基壳聚糖修饰纳米粒的制备和脑内递药特性研究》一文中研究指出由于血-脑屏障(blood-brain barrier, BBB)的存在,98%小分子化合物和几乎100%大分子药物不能进入脑病变部位,限制了对脑病的治疗。因此,提高药物脑内传递技术的研究,尤其是具有脑靶向性的新型药物传递系统的构建,正引起越来越多研究者的关注,成为靶向给药系统研究的前沿领域之一本课题构建了一种新型的脑内靶向给药系统——叁甲基壳聚糖表面修饰聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒(TMC/PLGA-NP)给药系统。该纳米粒表面的叁甲基壳聚糖(TMC)带有正电荷,可与BBB的负电荷相互作用,以吸附介导的胞吞转运方式增加纳米粒的脑内转运；并且TMC能够提高纳米粒的表面亲水性,结合该纳米粒的荷正电特性,可降低单核巨噬系统的吞噬,延长在血浆中的半衰期,从而增加其通过BBB进入脑部的机会。采用纳米沉淀法制备PLGA纳米粒(PLGA-NP),以粒径、载药量和包封率为指标,Doehlert设计-效应面法优化纳米粒的处方和制备工艺。最优处方为：稳定剂TPGS浓度为0.015%(w／w),有机相中PLGA浓度为10mg/mL, PLGA与药物质量比为9：1,水相与有机相体积比为7：1。验证试验表明,所建立的模型预测性良好(偏差小于10%),Doehlert设计较好地完成了纳米粒的多目标同步优化。采用两步法合成TMC,经傅立叶红外光谱和核磁共振鉴定,证实已发生N-叁甲基化取代。然后将TMC共价结合到PLGA-NP表面,制得TMC表面修饰的PLGA纳米粒(TMC/PLGA-NP)。PLGA-NP的体积平均粒径和Zeta电位分别为100 nm和-20 mV左右；TMC表面修饰后,TMC/PLGA-NP的粒径显着增加为150 nm,Zeta电位为20 mV左右；透射电镜显示两种纳米粒均呈球形或类球形。以5%甘露醇为冻干保护剂,对TMC/PLGA-NP进行冷冻干燥,冻干粉末外观饱满、复溶性良好。初步安全性研究表明TMC/PLGA-NP不产生溶血作用,对注射部位无明显刺激性,具有较好的安全性。噻唑蓝法(MTT)考察了纳米粒的体外毒性。结果显示,在0.025-8.0 mg/mL的浓度范围内,TMC/PLGA-NP对细胞的抑制率与PLGA-NP均无显着性差别。以6-香豆素作为荧光探针,对TMC/PLGA-NP的脑内递药特性进行体内评价。小鼠尾静脉注射载6-香豆素的PLGA-NP和TMC/PLGA-NP,30 min后脑组织切片显示,TMC/PLGA-NP在皮层、侧脑室、海马和第叁脑室及脉络丛均有明显分布,而未进行TMC修饰的PLGA-NP在上述区域均没有绿色荧光颗粒出现,表明TMC/PLGA-NP具有脑内递药特性。推测入脑机制是通吸附介导的胞吞转运作用。以辅酶Q10为模型药物,APP/PS1转基因小鼠为Alzheimer's Disease (AD)动物模型,进行药效学研究。行为学考察显示,TMC/PLGA-NP显着降低了AD鼠的潜伏期,与正常的小鼠无明显差异,表明TMC/PLGA-NP对AD取得了良好的疗效。老年斑染色试验表明,TMC/PLGA-NP能够溶解老年斑,并且阳性细胞数量也明显减少,与生理盐水组、溶液组和PLGA-NP组均有显着性差异；首次通过体内试验证明了辅酶Ql0能够溶解老年斑,降低脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)含量。通过对与氧化损伤有关生化指标的测定,表明氧化损伤与AD的病理机制密切相关。经过TMC/PLGA-NP治疗之后,AD鼠的生化指标与正常小鼠无显着差别。药效学研究不仅验证了TMC/PLGA-NP良好的脑靶向性,同时在一定程度上证实了氧化损伤在AD病理过程中起到的重要作用,以及辅酶Q10治疗AD的作用机制：不仅通过溶解老年斑、降低Ap毒性,而且能够清除脑内活性自由基,减轻氧化损伤。本研究表明,TMC表面修饰的TMC/PLGA-NP是一种具有脑内递药特性、毒性较低的新型药物传递系统。(本文来源于《沈阳药科大学》期刊2009-05-01）
许润春[10]（2009）在《黄芩苷磷脂复合物经鼻给药脑内递药特性的研究》一文中研究指出本课题对黄芩苷的叁种载药系统(磷脂复合物、脂质体、β-CD包合)进行研究,结果表明磷脂复合物复合率为97.23％,载药量为32.71％,表观渗透系数为[(82.97±15.13)×10-7](cm·s-1)，均为叁者中最高的。理化性质研究结果表明,黄芩苷磷脂复合物在水中溶解量是黄芩苷的4.56倍,在正辛醇中约是其70.17倍,表明黄芩苷形成磷脂复合物后溶解性能得到了显着的改善。稳定性实验表明磷脂复合物对温度、湿度、时间因素具有一定的敏感性,其外观颜色逐渐变深,但其中的黄芩苷含量没有发生变化,对光稳定。通过电镜扫描、红外光谱、量子化学等方法对磷脂复合物的复合机理进行了初步探讨,表明磷脂和黄芩苷之间是通过分子间作用力相互作用成具有一定稳定性的复合物,二者间没有发生化合作用形成新的化合物。鼻粘膜毒性实验表明磷脂复合物滴鼻给药对大鼠鼻粘膜没有明显的毒性。在体鼻粘膜吸收实验结果表明黄芩苷及其磷脂复合物的吸收饱和度没有明显差别,但磷脂复合物鼻粘膜吸收的速率明显高于黄芩苷。采用线栓法制备大鼠脑缺血再灌注损伤模型,比较黄芩苷及其磷脂复合物经由静脉给药和鼻腔给药防治后,对脑组织含水量、神经功能评分的影响,结果表明,与黄芩苷及静脉给药相比,制备成磷脂复合物后经鼻给药,对上述指标具有显着的改善作用。磷脂对鼻粘膜的清除作用具有保护作用,能延长药物在鼻腔内的滞留时间而促进药物吸收。小鼠脑内黄芩苷动力学研究表明,磷脂复合物鼻腔给药脑内AUC显着高于黄芩苷和静脉给药,说明制备成磷脂复合物并经鼻腔给药后黄芩苷的脑内生物利用度显着提高。综合本课题研究的所有结果可见,黄芩苷对脑缺血损伤具有一定的保护作用,而制备成磷脂复合物并经鼻腔给药后,其药理作用显着增强,为脑内疾病的治疗及中药注射剂改变给药途径、增强疗效和安全性提供了一个良好的研究基础。(本文来源于《成都中医药大学》期刊2009-04-01）
脑内递药论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
血脑屏障(BBB)是阻碍中枢神经系统(CNS)药物到达作用靶点发挥治疗效果的主要障碍。以μ-阿片受体(MOR)的内源性配体内吗啡肽(EMs)为代表的阿片肽类药物,虽然结构上仅由四个氨基酸组成,却蕴含着丰富的生物学特性,尤其表现在镇痛活性方面,这与其作用部位中枢μ-阿片受体紧密相关。然而,EMs外周给药难以穿越BBB,从而大大限制了它在临床上的应用。如何促进这类药物穿过BBB进入CNS内部发挥作用仍然是当前神经系统药物研发所需要克服的一大难题。细胞穿膜肽(CPPs)是近年来发展起来的一种非常有效的载体,它可以运载不同类型的治疗分子如小分子化合物、多肽、蛋白质、核酸和肽核酸等穿过各种细胞膜,包括BBB。其中,由抗菌肽Protegrin1(PG-1)衍生而来的SynB3(RRLSYSRRRF)是一种非常高效的穿膜肽,与TAT和penetratin相比具有更好的BBB穿透性。因此,我们的研究以递送EM-1入脑为目的,采用穿膜肽SynB3为靶头分子,旨在保持游离EM-1镇痛活性的同时寻求一种促进EM-1穿透BBB的途径。工作主要分为以下叁部分:1.不同连接键对穿膜肽SynB3递送内吗啡肽-1入脑的影响。迄今为止,关于CPPs递送药物跨越BBB的报道大多侧重于两个方面:一是筛选、改造高效跨BBB的运输肽;二是扩展转运活性分子的范围。然而,关于CPPs与多肽药物分子之间的连接方式在跨越BBB中发挥的角色及对运载机制的阐明并没有相关的研究报道。为了比较不同连接子对SynB3连接EM-1跨越BBB的影响。我们选取叁种常用的共价键酰胺键、马来酰亚胺键和二硫键,通过化学连接将EM-1连接到SynB3上形成一种衍生多肽结构。通过药效学实验比较了镇痛活性;通过测定衍生多肽在小鼠脑匀浆和血清中的半衰期,研究了体外酶解稳定性;通过活体动物成像和脑组织切片荧光显微观察定性、定量研究了药物的脑摄取情况。对于筛选出的连接子,我们又进一步通过在体和离体实验研究药物可能存在的释放机制。研究结果显示,与游离的EM-1相比较,叁种连接方式的衍生多肽均能提高镇痛活性,并且活体动物成像证明叁者均不同程度被SynB3递送进入脑组织,荧光显微镜观察药物分布主要集中在小鼠脑皮质区。其中,表现尤为突出的是二硫键,它在外周血液中稳定,但是进入CNS后容易被大脑内的还原酶还原断裂从而释放出游离药物。更适合于像EM-1这样只有保持原有构象并与中枢受体作用才能发挥药效的多肽。2.穿膜肽SynB3修饰纳米金刚石递送内吗啡肽-1入脑的研究。纳米金刚石(NDs)具备生物相容性、良好的分散性、低毒性以及表面容易功能化等特点,因此可以输送不同大小的治疗分子通过不同途径进入细胞。无论是静电吸附还是共价连接,都可能赋予NDs在体内分布研究、靶向运输以及药效学研究的应用价值。为了更进一步促进SynB3介导EM-1跨越BBB,我们分别构建了物理静电吸附和化学共价连接两种SynB3修饰的NDs脑靶向递药系统。结果表明:化学共价键使得EM-1与NDs连接得更紧密,外周血循环损失较少,最大镇痛效应显着。物理吸附因为存在尺寸依赖效应,药物释放包括快释和慢释两个阶段,因此,虽然最大镇痛效应不及化学连接显着,但镇痛作用持续时间更长久。3.外源化合物跨血脑屏障转运模型的建立。血脑屏障通透性是药物设计时的重要评价指标,在新药的早期筛查中是必不可少的环节。预测药物BBB通透性的模型主要分为四大类:动物活体模型、离体脑组织模型、体外血脑屏障模型模型和数学计算模型。我们根据实验室的条件分别建立了在体原位脑灌流模型和平行人工膜渗透模型并评价了模型的BBB完整性。通过实验室合成的小分子化合物进行BBB通透性的检测,评价了两种方法的相关性,为该两种模型进一步的应用提供了研究基础。总之,我们以递送内吗啡肽-1进入中枢神经系统为研究目标,利用穿膜肽SynB3显着的血脑屏障通透性,不仅对比了不同连接子的优劣从而筛选出更高效、更适合的连接子,并在此基础上将穿膜肽策略应用到新型药物递送材料纳米金刚石上,结合纳米金刚石优良的表面特性,构建穿膜肽修饰的功能化纳米金刚石,用于内吗啡肽的运输,为促进阿片肽类药物血脑屏障通透性进行了有益的探索,并尝试建立血脑屏障的体内体外模型,从而为评价多肽类药物BBB通透性提供更多的途径。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
脑内递药论文参考文献
[1].孙凤仙,付雪斐,李靖,林来祥,徐淑梅.FITC荧光标记β片层阻断肽HPYD鼻腔给药脑内递药的研究[C].中国生理学会第24届全国会员代表大会暨生理学学术大会论文汇编.2014
[2].刘晖.穿膜肽SynB3修饰内吗啡肽-1的脑内递药研究[D].兰州大学.2014
[3].金滔,彭花楠,姚金娜,戴东波,李范珠.替莫唑胺白蛋白纳米粒的制备及其脑内递药特性研究[J].中国医药工业杂志.2013
[4].李婧炜.噬菌体展示技术筛选脑靶向功能肽及其修饰纳米粒的脑内递药研究[D].复旦大学.2012
[5].冯程程.碱性成纤维生长因子鼻腔喷雾剂的研制及脑内递药特性研究[D].复旦大学.2011
[6].冯健,赵燕敏,李范珠.低共熔吸收促进剂对神经毒素鼻腔给药脑内递药的影响[J].中国药学杂志.2010
[7].冯健,李范珠.低共熔吸收促进剂对神经毒素鼻腔给药脑内递药的影响[C].2010施慧达杯第十届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集.2010
[8].胡凯莉.乳铁蛋白修饰生物可降解纳米粒的脑内递药研究[D].复旦大学.2009
[9].王朝辉.叁甲基壳聚糖修饰纳米粒的制备和脑内递药特性研究[D].沈阳药科大学.2009
[10].许润春.黄芩苷磷脂复合物经鼻给药脑内递药特性的研究[D].成都中医药大学.2009
论文知识图
