导读:本文包含了肿瘤乏氧论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:肿瘤,环境,纳米,光敏剂,小金,药物,磷光。
肿瘤乏氧论文文献综述
程守勤[1]（2019）在《新纳米粒子可减少内源性氧消耗，抑制肿瘤乏氧微环境》一文中研究指出近日，南京大学医学院附属鼓楼医院普外科管文贤教授团队在国际期刊《生物材料》上发表研究论文。该项研究成功地制备了P-P-I-M纳米粒子，并证实其能够有效抑制肿瘤乏氧微环境，进一步发挥抗肿瘤作用。目前，大多数晚期胃癌患者的治愈率仍难令人满意。其中，肿(本文来源于《大众健康报》期刊2019-12-25）
马寅初[2]（2018）在《调控肿瘤乏氧微环境的纳米药物设计和应用》一文中研究指出肿瘤微环境(TME)对癌症进展具有深远影响,并且TME的重塑已成为促进癌症治疗的策略。最近,特别是随着纳米医学的快速发展,TME的调节取得了重大进展。我们研究了关于肿瘤pH和缺氧微环境靶向的纳米载药系统的可控合成、系统安全性评价、肿瘤治疗和抑制肿瘤转移,发展基于肿瘤微环境调控靶向的新型治疗策略。本论文的主要内容如下所示:1.肿瘤中葡萄糖消耗诱导的癌症饥饿疗法代表了抗癌治疗的重要策略,但它通常会受到并行能量供应的全身毒性,非特异性和适应性发展的限制。在此,我们通过结合靶向肿瘤饥饿和脱氧激活化疗来引入级联催化纳米医学的概念,用于降低全身毒性,同时进行有效的癌症治疗。通过pH响应性聚合物交联葡萄糖氧化酶(GOx)和过氧化氢酶(CAT)来合成纳米簇级级联酶。酶的释放可以首先由轻度酸性肿瘤微环境触发,然后通过随后产生的葡萄糖酸自我加速。一旦释放,GOx可迅速消耗肿瘤细胞中的葡萄糖和02,同时毒性副产物即H202可被CAT容易地分解,用于位点特异性和低毒性肿瘤饥饿。此外,酶促级联还产生局部缺氧,氧消耗和还原酶活化的前药用于另外的化学疗法。目前的报告代表了一种新的组合方法,使用级联催化纳米医学来达到癌症治疗的同时选择性和效率。2.首先合成具有多腔室纳米金属-有机框架材料(nMOFs)结构的(GOx+CAT)/nMOFs@BSATPZ/nMOFs用作递送级联酶和缺氧前药的纳米载药系统。GOx和CAT两种级联酶在整个级联过程中以无H202的方式氧化葡萄糖并消耗氧气,导致肿瘤缺氧程度增强。得益于BSATPz外壳的保护,(GOx+CAT)/nMOFs@B SATPZ/nMOFs在血液循环中保持稳定可以防止酶过早暴露于血液循环过程中而引起其他毒副作用,并在肿瘤中积累后仅在肿瘤酸度微环境下才会逐渐降解释放出原酶。随着葡萄糖的消耗,(GOx+CAT)/nMOFs@B SATPZ/nMOFs的级联反应将产生葡萄糖酸降低环境pH造成纳米药物载体自加速的降解,同时消耗O2有助于增强肿瘤缺氧,之后通过脱氧激活的TPZ可以诱导癌细胞损伤并且不会对机体产生毒副作用。基于具有生物相容性成分的载体的nMOFs提供的这种协同疗法的策略提供了一个创新的设计方式,可以通过肿瘤饥饿和脱氧激活的化疗来实现协同治疗从而提高肿瘤治疗和抑制转移瘤的效果。(本文来源于《中国科学技术大学》期刊2018-12-01）
吕雯[3]（2018）在《基于磷光光敏剂的肿瘤乏氧成像与光动力治疗研究》一文中研究指出乏氧是肿瘤的重要特征之一,能够被当做肿瘤标志物用于癌症的诊断。但是肿瘤的乏氧环境也促进了癌细胞形成抗药性,抑制了肿瘤的治疗效果。因此发展针对肿瘤乏氧的诊断与治疗方法对临床医学具有重要意义。磷光光敏剂因具有长寿命的叁线态激发态,不仅能够产生对氧气敏感的磷光,还能够产生对肿瘤细胞具有杀伤力的活性氧物质(如单线态氧),因而在肿瘤的乏氧检测和光动力治疗(PDT)中得到了广泛的研究与应用。然而常见磷光光敏剂的激发波长为紫外或可见光,不仅极大地降低了激发光源在生物组织内的穿透深度,还非常容易在成像过程中产生背景荧光干扰,使其在乏氧成像和光动力治疗中的应用受到了限制。此外,由于PDT产生单线态氧的过程需要氧气的参与,因此肿瘤的乏氧环境也会导致磷光光敏剂的光动力治疗效果大打折扣。为了解决上述问题,使磷光光敏剂能够更好地实现乏氧肿瘤的诊断与治疗,我们以磷光铱(Ⅲ)配合物作为研究对象,分别设计了高信噪比、可用于深层组织成像的乏氧检测体系和适用于肿瘤乏氧环境PDT的磷光光敏剂,并且对这些体系的乏氧检测性能和癌细胞治疗效果进行了详细的研究,最后对设计基于磷光光敏剂的高效乏氧检测和光动力治疗体系的策略进行了归纳和总结。论文的研究内容包括以下叁部分:1.基于时间分辨和上转换发光的纳米复合体系的构建与乏氧成像研究设计并合成了一种氧传感纳米探针(core-shell UCNPs@m Si O2-Ir),该探针以稀土掺杂的上转换纳米粒子(UCNPs)为能量给体,通过能量转移过程激发对氧气浓度敏感的铱(Ⅲ)配合物,实现了近红外光激发的乏氧检测;此外还利用铱(Ⅲ)配合物的磷光寿命对氧气浓度敏感的特性,通过时间分辨光学成像技术消除短寿命生物自发荧光的干扰,实现了对肿瘤细胞的高信噪比乏氧检测与成像。2.细胞器靶向的磷光光敏剂在乏氧环境中的光动力治疗研究设计并制备了基于铱(Ⅲ)配合物的分别靶向线粒体和溶酶体的有机光敏剂(Ir-P(ph)3和Ir-alkyl),并比较了它们在正常条件和乏氧条件下光动力治疗效果。研究表明,在乏氧条件下,孵育了Ir-P(ph)3的线粒体的氧气浓度比孵育了Ir-alkyl的溶酶体和细胞外微环境的氧气浓度更高,这归因于该线粒体靶向的铱配合物对线粒体有氧呼吸的抑制作用。这种特性使得Ir-P(ph)3在乏氧环境中具有更大的光毒性和更好的光动力治疗效果,证明了线粒体靶向光敏剂用于开发针对肿瘤乏氧的高效PDT药物的可能。3.新型单线态氧载体的制备及其光动力治疗研究虽然线粒体靶向的光敏剂能够提高乏氧环境下的PDT效果,但是PDT过程中单线态氧的产生依然离不开氧气的参与。为了从根本上克服这一问题,我们设计并制备了一种基于水溶性聚合物的单线态氧的载体。该聚合物由1,4-二甲基萘的衍生物、铱(Ⅲ)配合物、水溶性PEG支链和预留的可修饰位点构成。通过在体外对聚合物进行光照,使萘的衍生物捕获铱(Ⅲ)配合物敏化后产生的单线态氧,再将捕获了单线态氧的聚合物送入肿瘤细胞中,在加热的条件下使单线态氧释放出来,从而实现不需要氧气参与的光动力治疗,这种方案将更加适合于乏氧肿瘤的治疗。(本文来源于《南京邮电大学》期刊2018-11-14）
梁金来,徐巍,殷婷婕,霍美蓉[4]（2018）在《改善肿瘤乏氧环境及乏氧应激释药型抗肿瘤药纳米递送系统研究进展》一文中研究指出乏氧是多数实体肿瘤的特征之一,影响肿瘤的侵袭和转移,是抗肿瘤药产生耐药性的一个主要原因。基于高压氧或是血液代用品递送O_2至肿瘤部位或是设计能催化肿瘤内源性H_2O_2分解产生O_2的治疗方法,提高肿瘤组织中的含氧量,改善肿瘤乏氧环境,有助于肿瘤治疗。此外,基于肿瘤乏氧微环境设计乏氧应激释药型纳米递送体系,提高靶点药物浓度,提高药物疗效并降低其不良反应。本文主要从缓解肿瘤乏氧微环境以及肿瘤乏氧微环境响应型纳米靶向递药体系进行详细综述,为研究和开发新型抗肿瘤药提供方法学借鉴。(本文来源于《中国药科大学学报》期刊2018年03期）
张立欧,孙洪赞[5]（2018）在《PET及MRI评价肿瘤乏氧及下游分子表达的进展》一文中研究指出实体肿瘤生长导致局部组织缺氧微环境改变,缺氧诱导因子(HIFs)为其中最重要的调节因子。在乏氧情况下,受HIF-1α调控的下游靶基因主要有血管内皮细胞生长因子(VEGF)及葡萄糖转运体1(GLUT-1)基因等。近年来,随着多模态PET及MR成像在肿瘤诊断中的广泛应用,多项研究证实成像所得参数与肿瘤乏氧相关分子的表达存在相关性。本文对PET及多种功能MRI序列检测肿瘤内HIF-1α及其下游的靶基因VEGF及GLUT-1分子表达情况进行综述。(本文来源于《中国介入影像与治疗学》期刊2018年06期）
郭东波[6]（2018）在《基于肿瘤乏氧微环境的纳米药物输送体系的构建及其应用》一文中研究指出随着全球人类社会的老龄化及生态坏境的恶化,恶性肿瘤的发病率、死亡率都呈现逐年上升趋势。由于恶性肿瘤具有特殊的微环境,包括乏氧、高的渗透压和致密的细胞外基质等,因此导致其难以被治愈。传统的治疗方式包括手术治疗、化学治疗、放射治疗、光学治疗和免疫治疗,其中化学治疗与光学治疗(包括光动力治疗和光热治疗等)是近年来研究最广泛的治疗方法。然而,传统的化疗药物对肿瘤选择性低,导致药物具有较高的毒副作用,严重限制着其在临床上的应用。此外,人们发现实体瘤中乏氧区域会诱导肿瘤对化疗药物产生耐药性,进一步降低化疗的效果。相比化学治疗,光学治疗具有更低的侵袭性、更小的创口、无累积毒性和可重复利用等特点,成为辅助手术治疗晚期肿瘤的重要手段。但是,传统光敏剂由于在治疗过程中需要消耗氧气,导致其在肿瘤乏氧区域的治疗效果不佳,并且会使乏氧环境恶化,诱导肿瘤的复发、转移、侵袭。除此之外,肿瘤外部致密的细胞外基质和高的渗透压也会阻碍小分子药物进入肿瘤乏氧区域,降低整体治疗效果。因此,本论文围绕着化学治疗与光学治疗中遇到的“乏氧耐药性、输送效率低和单一治疗方式局限性”等问题,合理设计了一系列纳米药物输送体系,利用化学治疗与光学治疗之间的协同效应,提高系统抗肿瘤活性。具体包括以下四个工作:1.两亲性小分子输送体系:光动力治疗诱导乏氧激活药物用于肿瘤协同治疗肿瘤乏氧环境会导致光动力治疗的失效,通常的做法是将氧气输送到乏氧部位,提高肿瘤内部氧分压,从而逆转乏氧对光动力治疗的抗性。然而,输送氧气策略并不能完全逆转乏氧的微环境。与氧气输送方法相反,本章巧妙利用了传统光动力治疗耗氧的特征,大大增强生物还原性药物替拉扎明(TPZ)的毒性。同时诱导的乏氧环境又会导致血管新生,有利于纳米药物靶向到肿瘤。基于此,我们设计了一种两亲性小分子药物输送体系(TPC-GX1),该体系通过酰胺化反应将疏水的光敏剂(TPC)与亲水的靶向多肽(GX1)缀合而成,在水溶液中可以自组装成纳米粒子,从而装载生物还原性药物替拉扎明。这种小分子药物输送体系具有新生血管靶向、单线态氧(~1O_2)生成和药物可控释放等优点,达到化疗-光动力的协同治疗。体内实验证实光动力治疗诱导的乏氧可以促进血管生成,不仅有利于更多的纳米粒子富集到肿瘤部位,而且激活替拉扎明的毒性,从而实现对乳腺癌肿瘤高效的治疗。该项研究工作提供了一种放大器的思路,合理利用光动力治疗耗氧这一“副作用”,诱导肿瘤微环境的改变,为光动力治疗与化疗协同效应开辟了一种新的研究思路。2.Pt(Ⅳ)聚合物前药纳米凝胶诱导乏氧响应的协同肿瘤治疗除了传统的光动力治疗过程中会消耗氧气之外,目前临床上广泛使用的铂类药物在参与细胞的氧化应激过程中,会激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX),消耗氧气,产生活性氧。基于上一章工作,我们更换了消耗氧气的手段,设计了一种Pt(Ⅳ)聚合物药物输送体系。该Pt(Ⅳ)聚合物通过Pt(Ⅳ)单体(PPM)与具有长循环功能的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)单体原位聚合成纳米凝胶,用于装载生物还原性药物替拉扎明(TPZ)。Pt(Ⅳ)聚合物前药可以诱导NOX高表达,消耗肿瘤细胞中的氧气,激活替拉扎明的毒性,同时产生活性氧,并且与释放的铂类药物协同化疗提高肿瘤的治疗效果。实验结果显示该纳米粒子具有长循环、高效的肿瘤富集、系统毒性低等优点,对于非小细胞肺癌A549细胞的移植瘤抑制效果显着优于两种单药的混合。本工作通过利用化疗药物调控肿瘤细胞微环境,提高TPZ的治疗效果,从而实现化疗药与化疗药之间的协同化疗作用,显着增强体系的肿瘤治疗效果。3.一种“二合一”Pt(Ⅳ)聚合物前药纳米凝胶的光动力治疗-化疗协同肿瘤治疗尽管利用光动力治疗或者化疗消耗氧气的特性与生物还原性药物联用取得了重要进展,然而该协同治疗依然存在几个主要问题。第一,实体肿瘤具有乏氧微环境,该区域氧气含量低导致传统的光动力治疗和化疗效果不佳;第二,消耗氧气的同时,恶化乏氧微环境,诱导血管新生,容易导致肿瘤复发、侵袭和转移;第叁,大多数的生物还原性药物需要通过物理包覆的方式装载,输送过程中的药物渗漏导致系统毒性增加等问题。因此,基于上章合成的Pt(Ⅳ)单体和Pt(Ⅳ)聚合物前药纳米凝胶,我们发现了它们在光照下可降解释放顺铂等Pt(II)化合物并产生活性氧,可用于“二合一”的光动力治疗与化疗的联合治疗。该体系所产生的活性氧不需要消耗周围的氧气,不仅克服了乏氧肿瘤对传统光动力治疗的抗性,而且可以下调多药耐药蛋白(MRP1)表达,抑制了药物外排,逆转顺铂的多药耐药性。体内实验结果表明“二合一”的Pt(Ⅳ)聚合物前药纳米凝胶相比顺铂和Pt(Ⅳ)单体,具有更低的系统毒性和更长的循环时间,对非小细胞肺癌肿瘤及顺铂耐药肿瘤均具有良好的疗效,并且对于原位黑色素瘤具有良好的抑制效果。4.一种金棒-聚合物纳米凝胶用于肿瘤的化疗-光热协同肿瘤治疗肿瘤乏氧区域难以根治的原因除了本身的耐药性以外,还包括肿瘤致密的细胞外基质以及界面间的高渗透压,从而降低了药物在乏氧区域内的累积量。提高药物进入肿瘤内部乏氧区域的效率,有助于克服肿瘤的乏氧耐药性。金纳米棒由于其表面的等离子体效应和光热效应,可舒张血管并提高血流速度,被广泛应用于生物医药领域。因此,基于第叁章合成的Pt(Ⅳ)单体,我们结合金纳米棒的光热效应与Pt(Ⅳ)单体的可聚合性,成功设计合成了一种金棒-聚合物纳米凝胶(GNR@polydrug)输送体系。通过Pt(Ⅳ)单体和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)单体共聚合,金纳米棒表面原位修饰一层聚合物。修饰后的金棒-聚合物纳米凝胶不仅降低金纳米棒的系统毒性,并且提高了循环时间。此外,利用金纳米棒产生的光热效应,近红外光照后显着提高纳米凝胶在肿瘤的富集,导致更多的金棒-聚合物纳米凝胶进入肿瘤内部。同时,肿瘤细胞中还原性的微环境有助于表面聚合物纳米凝胶降解释放活性二价铂,与光热疗协同治疗肿瘤。(本文来源于《上海交通大学》期刊2018-06-01）
王媛媛[7]（2018）在《巨噬细胞装载金纳米棒用于肿瘤乏氧区的诊疗一体化》一文中研究指出金纳米棒由于具有强的近红外吸收、高的光热转换效率、集多种影像功能于一体等诸多优点,使其在肿瘤的精准医疗上具有广阔的应用前景。但其应用仍面临诸多挑战,如金纳米棒长期滞留体内带来的安全隐患、肿瘤乏氧区治疗效果差等。为了解决这些问题,本课题首先利用无种子法宏量合成超小(长度<25 nm,直径<6 nm)、可肾清除、近红外吸收性能优异的金纳米棒,并通过聚乙二醇(PEG)修饰,增加生物相容性;随后以巨噬细胞为运载工具,利用其乏氧趋向性,将超小的金纳米棒输送到肿瘤乏氧区,提高肿瘤乏氧区的治疗效果;最后通过光声成像等手段探索如何克服生物壁垒,提高诊疗试剂的输送和对癌症的治疗效果,为肿瘤的治疗提供了新思路。本文主要包括以下内容:第一,利用无种子法宏量合成了粒径均一、近红外吸收性能优异的超小金纳米棒。随后,采用配体交换的方法,将超小金纳米棒表面具有较高毒性的十六烷基叁甲基溴化铵(CTAB)转换成具有较好生物相容性的PEG,得到了粒径均一、单分散性良好、具有叁种不同表面电荷的超小金纳米棒。第二,首先我们研究了不同表面电荷的超小金纳米棒的生物相容性,研究表明,正电荷的超小金纳米棒具有较高的生物毒性而负电荷和中性电荷的超小金纳米棒具有良好的生物相容性;其次,我们探究了巨噬细胞对负电荷和中性电荷超小金纳米棒的吞噬效果。实验表明,巨噬细胞对表面带负电荷的金纳米棒吞噬效果最好;最后,研究了巨噬细胞装载金纳米棒后的生物活性和近红外吸收性能,证明了吞噬后巨噬细胞仍然具有较好的生物活性,同时金纳米棒也具有较好的近红外吸收。第叁,为了探索巨噬细胞担载超小金纳米棒对乏氧区的治疗效果,我们利用光声影像以及组织切片技术对其在肿瘤乏氧区的靶向性进行了研究。实验结果表明,巨噬细胞能够携带超小金纳米棒到达肿瘤乏氧区,为提高肿瘤乏氧区的治疗效果奠定了基础。第四,对肿瘤乏氧区进行治疗是提高肿瘤治疗效果的有效途径之一,因此,我们利用巨噬细胞担载超小金纳米棒对肿瘤乏氧区的治疗进行了初步探索。通过对小鼠肿瘤复发率和小鼠存活率的研究证明,相比于非靶向组(超小金纳米棒组),靶向组(巨噬细胞担载超小金纳米棒组)小鼠的肿瘤复发率降低了37.5%,存活率提高了37.5%。证明了利用巨噬细胞担载超小金纳米棒能有效提高肿瘤的治疗效果。(本文来源于《上海师范大学》期刊2018-03-01）
王姝,李亚明[8]（2018）在《肿瘤乏氧显像剂~(18)F-FMISO的临床研究进展》一文中研究指出乏氧是恶性肿瘤的一个重要特性,其发生依赖于肿瘤血管生成及肿瘤细胞迅速的生长,从而引起肿瘤组织的氧供应和氧消耗的不平衡。乏氧不仅使肿瘤自身更具侵袭性,而且能引起肿瘤细胞的放化疗抵抗性。1-H-1-(3-[~(18)F]氟-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(~(18)F-fluoromisonidazole,~(18)F-FMISO)能够较好的反映肿瘤组织的乏氧情况,同时也会受环境及其他药物的影响。随着对乏氧显像剂~(18)F-FMISO及其影响因素的深入了解,将更好的对肿瘤患者进行个体化精准治疗及疗效评价。(本文来源于《中国临床医学影像杂志》期刊2018年01期）
刘颖[9]（2017）在《血管紧张素Ⅱ在肿瘤乏氧微环境中生成的机制及介导肿瘤辐射抵抗的作用》一文中研究指出研究背景及目的:目前,放射治疗与外科手术、化学治疗为治疗肿瘤的叁大主要手段,并且放射治疗在头颈肿瘤的治疗中有着毋庸置疑的重要地位。对于中国南部以及东南亚地区高发的鼻咽癌来说,放疗已成为首选的治疗手段。然而,头颈部肿瘤的放射治疗仍面临巨大的挑战,即肿瘤细胞的生物学抵抗。肿瘤对辐射的生物学抵抗极大地降低了肿瘤患者的治愈率,是导致肿瘤残留及复发的根本原因。因此,阐明肿瘤辐射抵抗的生物学机制对于最终攻克肿瘤放疗抵抗、延长肿瘤患者生存时间、提高肿瘤患者治愈率具有极重要的临床和社会效益。现有的研究发现,肿瘤细胞所处的局部微环境对于肿瘤的治疗反应有着非常重要的影响。研究显示乏氧区域存在于大多数实体瘤内,其中头颈部肿瘤的乏氧最为常见。肿瘤微环境最突出的一个重要特征是局部乏氧,它赋予了肿瘤细胞特殊的生物学功能,被认为是导致肿瘤放疗抵抗最为关键的因素,也是当前肿瘤生物学领域研究的热点和重点。肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)是一种重要的循环内分泌系统,参与调节机体血压、维持体液和电解质稳定。在循环系统中,肾脏分泌肾素进入血液循环,作用于肝脏合成的血管紧张素原(AGT)而生成血管紧张素I(Ang I),后者在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下进一步转换为血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)。AngⅡ作为RAS中最重要的生物活性物质,与受体结合产生生物学效应。近十几年来,有研究发现,除循环RAS外,机体多处组织如心脏、脑、肾脏、血管等存在局部RAS,这些组织细胞自身能表达肾素、血管紧张素原、ACE或各种蛋白酶,通过ACE依赖或非ACE依赖的途径产生Ang Ⅱ,以自分泌或旁分泌的方式发挥生物学效应,对组织的生理功能及其结构发挥重要的调节作用。值得注意的是,已有研究表明一些肿瘤组织或者小鼠移植瘤模型中存在Ang Ⅱ。既往的研究发现,Ang Ⅱ能诱导血管内皮生成因子(VEGF)、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)、乏氧诱导因子1(HIF-1)的表达,参与多种慢性疾病的发生发展。而在肿瘤组织中,这些因子通常与肿瘤的乏氧微环境密切相关,参与肿瘤细胞在乏氧微环境中的重要生物学功能。血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂(AT1R blockers,ARBs)是AT1R的特异性阻滞剂,目前已被广泛应用于多种心血管疾病。1998年发表在Lancet杂志上的一篇回顾性研究报道了首次观察到长期服用ACEI和ARBs的患者中乳腺癌和肺癌的发病率明显降低,且进一步研究发现这种关联性基于特异的RAS拮抗作用而非抗血压效应。有研究显示,AT1R广泛表达于多种肿瘤组织及体外培养的肿瘤细胞中,包括鼻咽癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌等,并且AT1R的表达情况与肿瘤的增殖、侵袭、转移及抗凋亡等相关。这就提示我们局部RAS可能与肿瘤的某些生物学特性相关。在多数实体瘤中,根据与血管距离的远近形成了不同的肿瘤微环境区域,依次为常氧-乏氧-坏死区。因此,我们推测Ang Ⅱ可能在肿瘤的乏氧区域发挥着重要作用,并进一步研究了局部RAS在肿瘤乏氧区域的激活机制及与肿瘤辐射抵抗的关系。我们的研究发现,Ang Ⅱ主要存在于肿瘤的乏氧区域,并且是由肿瘤细胞通过糜蛋白酶(chymase,CMA)依赖的途径产生,而不是ACE依赖的经典RAS途径。并进一步揭示了糜蛋白酶依赖途径受到糖酵解代谢产物——乳酸水平调节,而且在乏氧肿瘤细胞中Ang Ⅱ水平的增加对于HIF-1α在细胞内的累积起重要作用,并介导了乏氧肿瘤细胞的辐射抵抗。这不仅为深入理解头颈部肿瘤乏氧介导的辐射抵抗机制提供新的理论依据,而且为克服头颈部肿瘤放疗抵抗从而减少放疗后残留及复发提供了新的思路和手段。方法:1.检测头颈部肿瘤中血管紧张素Ⅱ在肿瘤乏氧区域的表达运用ELISA实验及细胞免疫荧光实验检测鼻咽癌细胞株和乳腺癌细胞株在.体外不同氧环境(常氧及乏氧)下的血管紧张素Ⅱ表达情况。构建裸鼠皮下移植瘤模型,结合HIF-1α抗体,利用免疫荧光技术分析血管紧张素Ⅱ在肿瘤组织中的分布与HIF-1α表达区域的相关性,进而分析Ang Ⅱ与肿瘤乏氧区域的相关性。利用免疫荧光技术分析血管紧张素Ⅱ在人鼻咽癌标本中的分布与HIF-1α表达区的相关性,进而分析Ang Ⅱ与肿瘤乏氧区域的相关性。2.检测乏氧情况下肿瘤细胞产生血管紧张素Ⅱ的机制利用AGT慢病毒载体构建稳定抑制血管紧张素原表达的鼻咽癌细胞株CNE2和5-8F,并运用ELISA实验检测鼻咽癌细胞培养基中Ang Ⅱ的表达。通过皮下注射上述细胞株建立小鼠移植瘤模型,运用免疫荧光技术分析移植瘤组织内Ang Ⅱ与哌莫硝唑标记的肿瘤乏氧区域的相关性。通过荧光定量PCR及Western Blot技术检测乏氧肿瘤细胞中血管紧张素原(AGT)、肾素(Renin)和血管紧张素转换酶(ACE)的基因及蛋白的表达水平。针对RENIN和ACE各设计3条短干扰RNA片段(siRNA),使用细胞转染技术抑制细胞中RENIN和ACE的表达。然后利用ELISA实验检测不同氧环境(常氧及乏氧)下鼻咽癌细胞株RENIN和ACE沉默后Ang Ⅱ的表达情况。利用基因表达微阵列分析的方法找出显着影响肿瘤细胞Ang Ⅱ形成的糜蛋白酶(chymase,CMA),并使用Western Blot进一步证实。然后通过构建CMA的慢病毒载体抑制其表达,使用ELISA实验检测不同氧环境(常氧及乏氧)下鼻咽癌细胞株CMA沉默后的Ang Ⅱ表达情况。3.检测改变培养基pH或加入乳酸是否影响肿瘤细胞血管紧张素Ⅱ的表达通过使用1%盐酸(HC1)和5%碳酸氢钠(NaHCO3)将常氧条件下肿瘤细胞培基pH调整至乏氧条件培养的水平,或者将乏氧条件下肿瘤细胞培基pH调整至常氧条件培养的水平,然后使用ELISA实验检测pH调整后肿瘤细胞培基中Ang Ⅱ表达情况。使用乳酸检测试剂盒检测不同氧环境下(常氧及乏氧)鼻咽癌细胞中乳酸的表达情况,并运用ELISA的实验方法检测不同氧环境(常氧及乏氧)的培养基中加入乳酸钠提高细胞内乳酸水平或者加入草氨酸钠抑制细胞内乳酸生成后鼻咽癌细胞的Ang Ⅱ表达情况。4.检测肿瘤细胞产生的乳酸是否影响糜蛋白酶的表达运用Western Blot检测不同氧环境(常氧及乏氧)的培养基中加入乳酸钠提高细胞内乳酸水平或者加入草氨酸钠抑制细胞内乳酸生成后鼻咽癌细胞中糜蛋白酶(chymase,CMA)及肾素(Renin)的蛋白表达水平。通过利用1%盐酸(HC1)和5%碳酸氢钠(NaHC03)将常氧条件下肿瘤细胞培基pH调整至乏氧条件培养的水平,或者将乏氧条件下肿瘤细胞培基pH调整至常氧条件培养的水平,,使用Western Blot检测上述实验条件下肿瘤细胞中糜蛋白酶及肾素的蛋白表达水平。5.检测乏氧肿瘤细胞中血管紧张素Ⅱ与HIF-1α表达的关系应用Western Blot检测常氧条件下外源性加入人重组血管紧张素Ⅱ及乏氧培养条件下后鼻咽癌细胞中HIF-1α的蛋白表达水平。运用同样的实验方法,检测不同氧环境(常氧及乏氧)下加入坎地沙坦后鼻咽癌细胞株中HIF-1α的蛋白表达水平差异。然后利用AGT慢病毒载体构建稳定抑制血管紧张素原表达的鼻咽癌细胞株,通过皮下注射上述细胞株建立裸鼠移植瘤模型,运用免疫荧光技术分析动物体内Ang Ⅱ与肿瘤乏氧区域HIF-1α表达的相关性。6.检测血管紧张素Ⅱ与头颈部肿瘤细胞辐射敏感性关系利用克隆形成实验检测Ang Ⅱ和乏氧对体外培养的肿瘤细胞辐射敏感性的影响,且观察添加AT1R的特异性阻滞剂坎地沙坦后对乏氧肿瘤细胞的辐射抵抗的影响。在裸鼠大腿皮下构建鼻咽癌CNE2细胞的移植瘤模型,观察坎地沙坦对动物体内肿瘤辐射敏感性的影响。在裸鼠大腿皮下构建AGT稳定敲除的鼻咽癌CNE2细胞的移植瘤模型,观察阻断局部RAS后对小鼠移植瘤辐射敏感性的影响。7.统计分析所有的实验数据均采用均数±标准误的方式呈现,采用SPSS 13.0软件进行统计分析,两样本均数比较采用两独立样本的t检验(Independent-Sample T Test),两组以上样本均数的比较采用完全随机设计资料的方差分析(One-Way ANOVA)。P值<0.05认为有统计学意义。结果:1.肿瘤乏氧区域存在局部血管紧张素Ⅱ利用ELISA试剂盒检测鼻咽癌细胞株CNE1、CNE2、5-8F及乳腺癌细胞株MDA-MB-231不同氧浓度下的Ang Ⅱ生成情况。结果显示在体外普通培养条件(常氧)下,肿瘤细胞培养基中可检测到少量Ang Ⅱ生成,而在乏氧培养条件下,肿瘤细胞培养基中Ang Ⅱ水平显着升高。运用细胞免疫荧光技术检测发现常氧条件下培养的CNE2及MDA-MB-231仅有极少量的Ang Ⅱ表达在胞浆中,而乏氧条件下培养的肿瘤细胞胞浆中Ang Ⅱ表达明显升高。在裸鼠的CNE2移植瘤模型中的荧光检测发现Ang Ⅱ主要集中在乏氧诱导因子HIF-1α高表达的乏氧区域。另外我们还收集了 13例鼻咽癌肿瘤标本,用激光共聚焦显微镜观察到Ang Ⅱ与HIF-1α表达于鼻咽癌肿瘤标本的同一区域。在AGT稳定敲除的鼻咽癌CNE2细胞的动物移植瘤模型中,我们通过组织免疫荧光检测发现在哌莫硝唑指示的肿瘤乏氧区域Ang Ⅱ的表达明显下降。这些结果均提示局部RAS存在于肿瘤的乏氧微环境中。2.乏氧肿瘤细胞不是通过经典的RAS途径产生血管紧张素Ⅱ荧光定量PCR及Western Blot技术检测发现在鼻咽癌CNE2细胞株中只有肾素在乏氧条件下其基因及蛋白水平显着升高,而AGT与ACE在乏氧条件下与常氧相比具有相似的表达水平。在特异性敲除肾素的CNE2和5-8F鼻咽癌细胞株中,通过ELISA检测发现乏氧情况下两细胞株培养基中的Ang Ⅱ水平降低。而特异性敲除血管紧张素转换酶的CNE2和5-8F细胞株中则无此种改变。这些结果提示我们,在乏氧的肿瘤细胞中Ang Ⅱ的产生可能并不依赖典型的RAS途径。3.乏氧肿瘤细胞通过糜蛋白酶依赖途径产生血管紧张素Ⅱ基因表达微阵列分析结果显示,在乏氧的CNE2细胞中糜蛋白酶转录显着增加,并通过Western Blot进一步得到了证实。我们利用慢病毒载体,构建了稳定敲除CMA的CNE2和5-8F细胞株。ELISA实验结果显示,乏氧培养环境中的鼻咽癌细胞株在CMA沉默后其Ang Ⅱ表达较常氧情况下显着降低。以上研究结果表明,在肿瘤的乏氧微环境中,糜蛋白酶介导Ang Ⅱ的生成途径可能是ACE依赖Ang Ⅱ生成途径的替代通路。4.肿瘤来源的乳酸介导了乏氧肿瘤细胞血管紧张素Ⅱ的产生运用ELISA检测不同氧环境(常氧及乏氧)中鼻咽癌细胞CNE2及5-8F的培养基中加入乳酸钠提高细胞内乳酸水平或者加入草氨酸钠抑制细胞内乳酸生成后其Ang Ⅱ的表达水平。结果显示,用HCl酸化培养基后并未显着增加培养基中Ang Ⅱ的含量,相反,利用5%碳酸氢钠(NaHCO3)将乏氧条件下培养的肿瘤细胞培基pH调整至常氧条件培养的水平后Ang Ⅱ的含量上升。以上研究结果表明酸性pH并不是影响乏氧肿瘤细胞CMA依赖途径生成Ang Ⅱ的主要因素。而乳酸测定的结果显示,乏氧条件培养的CNE2及5-8F细胞中乳酸水平较常氧条件下显着升高。在CNE2及5-8F细胞的培养基中加入乳酸盐后,ELISA检测发现常氧及乏氧条件下的培养基中Ang Ⅱ水平显着增高,加入草氨酸钠后抑制胞内乳酸生成后Ang Ⅱ水平则降低,而挽救实验可恢复两种培养条件下培养基中的Ang Ⅱ水平。这就说明是乳酸而不是pH的降低引起乏氧肿瘤细胞中Ang Ⅱ水平的增加。5.肿瘤产生的乳酸调节肿瘤细胞中糜蛋白酶的表达Western Blot检测结果显示,无论常氧还是乏氧培养条件,在CNE2细胞培养基中加入乳酸盐后其糜蛋白酶的表达增加,加入草氨酸钠后则发生抑制。在CNE2细胞培养基中加入碳酸氢钠碱化培养基后,两种培养条件下的糜蛋白酶亦有所增加。此外,乳酸盐及培养基的碱化也使肾素的表达一定程度上升高。这些研究结果表明,乏氧肿瘤细胞中乳酸水平的增加可能是造成糜蛋白酶表达升高的重要因素。6.血管紧张素Ⅱ调节乏氧肿瘤细胞中HIF-1α蛋白的累积Western Blot实验显示,Ang Ⅱ处理及乏氧条件下的CNE2细胞中HIF-1α蛋白显著升高,而加入坎地沙坦后可抑制HIF-1α蛋白的升高。在AGT稳定敲除的鼻咽癌CNE2细胞的动物移植瘤模型中,我们通过组织免疫荧光检测发现AGT沉默后,大大减弱了 HIF-1α蛋白在哌莫硝唑标记的肿瘤乏氧区域中的积累。这些实验结果说明在乏氧肿瘤微环境中Ang Ⅱ参与调节HIF1-α蛋白的累积。7.局部生成血管紧张素Ⅱ介导了乏氧肿瘤细胞的辐射抵抗克隆形成实验显示,乏氧条件下鼻咽癌CNE2及5-8F细胞的辐射抵抗能力较常氧条件下显着增加,而AT1R特异性拮抗剂坎地沙坦能逆转乏氧条件造成的肿瘤细胞辐射抵抗,显着增加其辐射敏感性。裸鼠的CNE2细胞株皮下成瘤实验发现AT1R拮抗剂坎地沙坦处理组较对照组显着减小了 10Gy辐射后的肿瘤体积。在AGT稳定敲除的鼻咽癌CNE2及5-8F细胞的动物移植瘤模型中,AGT沉默组小鼠的移植瘤体积在10Gy辐射后较阴性对照组显着降低。这些结果均表明,肿瘤乏氧微环境中Ang Ⅱ的增加介导了肿瘤的辐射抵抗,使用AT1R拮抗剂坎地沙坦可以特异地在乏氧环境下增加肿瘤细胞的辐射敏感性。结论:本研究揭示了局部RAS主要存在于肿瘤的乏氧区域,肿瘤细胞可能主要通过糜蛋白酶(chymase,CMA)依赖的途径产生Ang Ⅱ,而不是ACE依赖的途径,并以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。肿瘤细胞来源的乳酸,而非乏氧环境的pH降低,通过激活乏氧肿瘤细胞的肾素及糜蛋白酶的表达引起Ang Ⅱ的生成增加。最后,我们发现Ang Ⅱ可使乏氧肿瘤细胞中HIF-1α蛋白增加,从而介导了肿瘤细胞的辐射抵抗,而坎地沙坦可以特异的增加乏氧肿瘤细胞的辐射敏感性。我们的研究结果不仅为深入理解头颈部肿瘤乏氧介导的辐射抵抗机制提供新的理论依据,而且为克服头颈部肿瘤放疗抵抗从而减少放疗后残留及复发提供了新的思路和手段。(本文来源于《南方医科大学》期刊2017-03-20）
孙伶俐,计亮年,巢晖[10]（2017）在《肿瘤乏氧检测研究新进展》一文中研究指出在肿瘤内部存在乏氧区域,肿瘤的乏氧与肿瘤的抗化疗、放疗及恶性程度等密切相关.对肿瘤内部的乏氧区域进行成像可能有助于研发新的癌症诊断与治疗的方法,此领域越来越受到广泛的关注.本文主要针对近年来对肿瘤乏氧成像中乏氧探针的设计、合成及应用研究的最新进展进行综述,主要包括对肿瘤乏氧还原环境响应探针及氧气淬灭乏氧探针的介绍等.(本文来源于《中国科学:化学》期刊2017年02期）
肿瘤乏氧论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
肿瘤微环境(TME)对癌症进展具有深远影响,并且TME的重塑已成为促进癌症治疗的策略。最近,特别是随着纳米医学的快速发展,TME的调节取得了重大进展。我们研究了关于肿瘤pH和缺氧微环境靶向的纳米载药系统的可控合成、系统安全性评价、肿瘤治疗和抑制肿瘤转移,发展基于肿瘤微环境调控靶向的新型治疗策略。本论文的主要内容如下所示:1.肿瘤中葡萄糖消耗诱导的癌症饥饿疗法代表了抗癌治疗的重要策略,但它通常会受到并行能量供应的全身毒性,非特异性和适应性发展的限制。在此,我们通过结合靶向肿瘤饥饿和脱氧激活化疗来引入级联催化纳米医学的概念,用于降低全身毒性,同时进行有效的癌症治疗。通过pH响应性聚合物交联葡萄糖氧化酶(GOx)和过氧化氢酶(CAT)来合成纳米簇级级联酶。酶的释放可以首先由轻度酸性肿瘤微环境触发,然后通过随后产生的葡萄糖酸自我加速。一旦释放,GOx可迅速消耗肿瘤细胞中的葡萄糖和02,同时毒性副产物即H202可被CAT容易地分解,用于位点特异性和低毒性肿瘤饥饿。此外,酶促级联还产生局部缺氧,氧消耗和还原酶活化的前药用于另外的化学疗法。目前的报告代表了一种新的组合方法,使用级联催化纳米医学来达到癌症治疗的同时选择性和效率。2.首先合成具有多腔室纳米金属-有机框架材料(nMOFs)结构的(GOx+CAT)/nMOFs@BSATPZ/nMOFs用作递送级联酶和缺氧前药的纳米载药系统。GOx和CAT两种级联酶在整个级联过程中以无H202的方式氧化葡萄糖并消耗氧气,导致肿瘤缺氧程度增强。得益于BSATPz外壳的保护,(GOx+CAT)/nMOFs@B SATPZ/nMOFs在血液循环中保持稳定可以防止酶过早暴露于血液循环过程中而引起其他毒副作用,并在肿瘤中积累后仅在肿瘤酸度微环境下才会逐渐降解释放出原酶。随着葡萄糖的消耗,(GOx+CAT)/nMOFs@B SATPZ/nMOFs的级联反应将产生葡萄糖酸降低环境pH造成纳米药物载体自加速的降解,同时消耗O2有助于增强肿瘤缺氧,之后通过脱氧激活的TPZ可以诱导癌细胞损伤并且不会对机体产生毒副作用。基于具有生物相容性成分的载体的nMOFs提供的这种协同疗法的策略提供了一个创新的设计方式,可以通过肿瘤饥饿和脱氧激活的化疗来实现协同治疗从而提高肿瘤治疗和抑制转移瘤的效果。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
肿瘤乏氧论文参考文献
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