细胞分化的DNA复制时序和染色质三维结构的动态调控

论文摘要

真核生物细胞周期是一个复杂而又高度有序的过程。包括细胞的生长、遗传物质的复制,以及将复制产生的染色体分离到其子细胞等过程。DNA复制是该过程的核心事件。细胞分化是单一细胞系经过复杂生命活动产生一系列结构功能有明显差异细胞系的过程。在分化过程中基因的选择性表达需要特异性的转录程序,而DNA的复制时序与基因的转录调控存在密切联系。细胞在分化过程中通过改变DNA复制时序使得分化后细胞的生物功能顺利实现,这一动态变化可能与染色质的序列、表观特征以及结构密切相关。为了验证这一假设,我们利用染色体构像捕获（Hi-C）等实验技术得到的高通量测序数据,根据胚胎干细胞与体细胞间复制时序的差异将基因组分为4类:在5类细胞中复制时序保守的早复制域,称为CE;5类细胞中复制时序保守的晚复制域,称为CL;在干细胞中晚复制而在4类体细胞中早复制的区域,称为LtoE;在干细胞中早复制而在4类体细胞中晚复制的区域,称为EtoL。我们从染色质的序列特征、表观特征和染色质结构特征三方面分析在分化中复制时序改变和保守区域的染色质特性。首先在染色质序列特征层面上,保守的复制域表现出与其复制时序相对应的染色质特征:早复制域是基因密度、GC含量和转座子密度较高的活跃区域,晚复制域则与之相反。复制时序发生变化的区域基因密度、GC含量和转座子密度都介于早晚复制域之间。然后在染色质表观层面上,早复制域是富集有H3K4me3等活跃组蛋白修饰信号的常染色质区域,晚复制域则与之相反。在干细胞中复制时序发生变化的两类区域（EtoL和LtoE）的染色质开放程度相当,H3K4me3和H3K9me3的修饰信号强度也无明显差异。但在分化后表现出与复制时序相对应的表观特征。最后在染色质结构模块层面上,基因组中早复制的活跃染色质所在的TAD较小且层次较高,而晚复制的染色质位于的TAD较大且层次较低。对于两类复制时序变化区域,其各自表现出分化后体细胞中复制时序对应的结构特征,即EtoL的复制域在干细胞中约有一半以上已经位于B Compartment,且多数处于较大的TAD中。而LtoE则与之相反,在干细胞中多数位于A Compartment,且处于小的TAD中。两者各自与同类染色质的交互要强于与其他染色质区域。在转录水平上,LtoE的基因表达量上调且其功能与分化细胞特异性对应,这类基因表现出与保守的早复制基因相似的染色质状态以及染色质结构。我们的分析表明在细胞分化中不同复制域表现出不同的调控机制,保守的复制域中DNA复制展现出时间与空间的协调性,而对于在分化前后复制时序发生改变的区域,DNA复制时序与染色质特征的相关性较低,其在干细胞中表现出特殊的结构特征。

论文目录

文章来源

类型: 硕士论文

作者: 余文君

导师: 李立

关键词: 复制,转录,染色质空间结构,胚胎干细胞,体细胞

来源: 华中农业大学

年度: 2019

分类: 基础科学

专业: 生物学

单位: 华中农业大学

分类号: Q23

DOI: 10.27158/d.cnki.ghznu.2019.000650

总页数: 59

文件大小: 5998K

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