（青海大学附属医院肾内科青海西宁810000）
【摘要】心肾综合征(cardiorenalsyndrome，CRS)即心脏或肾脏对另一器官的损害失代偿时，两者间相互影响，相互作用，形成恶性循环，最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭，预后不良。本文主要针对国内外最新研究进展，在流行病学、发病机制及临床治疗上做一概括综述。
【关键词】心肾综合征；流行病学；病理生理；治疗
【中图分类号】R586【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）23-0071-03
尽管目前针对CRS的研究取得一定的进展，但由于对其认识尚局限，缺乏有效的治疗措施，其发病率、死亡率均较原发基础疾病高，为临床诊疗带来相当大的难度。本文目的在于针对目前国内外最新研究成果，为临床诊疗提供一定的理论参考依据。
1.CRS定义及分型
CRS概念最早提出是在20世纪中叶，仅指心力衰竭出现的肾脏功能不全。2010年ADQI专家共识发表明确定义：心脏或肾脏中任一器官急性或慢性功能障碍时，另一器官继发急性或慢性病变的临床综合征[1]。CRS分为5型：Ⅰ型主要是指急性心功能障碍导致急性肾损伤；Ⅱ型指慢性心力衰竭导致的肾功能不全；Ⅲ型为原发肾脏病功能急剧恶化导致的急性心功能不全；Ⅳ型特点是慢性肾功能不全造成的心脏结构和功能的受损，V型称之为继发性心肾综合征，一般由于急慢性全身性疾病导致的心肾等多脏器功能的受损。
2.CRS的流行病学
I型CRS较为常见，国外资料显示急性失代偿性心力衰竭（ADHF）和急性冠状动脉综合征（ACS）中肾功能恶化发生率分别为24%～45%和9%～19%。目前国内将ADHF进一步分为新发急性肾损伤（AKI）和继发于慢性肾脏病（CKD）的急性肾损伤(ACKI)两个亚组，研究显示ADHF患者中ACKI的发生率高于AKI，全因死亡和心血管原因的死亡率均高于AKI[2]。对急性心肌梗死（AMI）合并慢性肾脏病患者行经皮冠状动脉介入治疗并不影响I型CRS发病率，相反，选择保守治疗并不能降低其发病率[3]；Ⅱ型CRS发生率较高，达45%～63%。临床上既包括I型CRS转归患者，同时又与IV型CRS难鉴别，且高发生率与心肾传统危险因素及心功能情况有关，应早期发现及治疗[4]；据相关文献记载，约有11%～64%的败血症患者并发AKI，30%～80%的患者心脏特异性肌钙蛋白水平升高，并发心功能不全[5]。
3.CRS发病机制
3.1血流动力学异常
早期传统观点认为心输出量降低可导致肾血流量降低，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活导致水钠潴留，心功能恶化。目前国外充血性心力衰竭和肺动脉插管疗效评价研究（ESCAPE研究）发现基础肾功能和心脏指数之间并无关联，影响肾脏功能的血流动力学改变主要是右房压[6]。当右房压力增高时，阻碍肾静脉回流，导致肾静脉高压，肾动静脉压力差减小，降低肾脏灌注压（＜80mmHg），引起肾小球滤过率（GFR）降低；肾静脉高压会直接引起肾间质水肿和缺血缺氧，导致肾间质压力及肾小管内压力增高，进一步降低GFR。同时腹内高压状态破坏肠粘膜屏障功能，增加内毒素吸收，促进肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-18和IL-6等炎性介质的合成和释放，影响心脏及肾脏细胞功能。
3.2神经内分泌及细胞因子学说
3.2.1RAAS系统：RAAS系统的激活在肾脏低灌注状态的早期具有保护作用。但过度激活的RAAS系统将会引起平滑肌增生、心肌和肾间质纤维化，从而导致肾缺氧、炎性物质及细胞因子释放，同时促进活性氧族的产生及血管内皮功能紊乱，两者均会加重心、肾功能不全。
3.2.2交感神经系统（SNS）：SNS在心、肾功能不全早期可加强心肌收缩力、增加心输出量、促进肾素分泌，从而保护心肾功能。但过度激活后可致心律失常易感性增加，肾上腺受体不敏感，RAAS系统进一步激活。
3.2.3一氧化氮（NO）及ROS失衡：NO作为一种细胞内信使分子，具有扩血管、改善心肌缺血、促进排钠及抑制管-球反馈，从而维持细胞外容量。ROS具有抑制NO作用，并参与高血压的形成。慢性心衰时体内ROS蓄积，导致多器官功能损害并启动炎性反应。
3.3分子生物学途径
3.3.1MAPK信号通路：近年来，国内外学者对MAPK信号通路在心脏及肾脏方面的致病机制有了初步认识。大鼠心肌肥厚实验表明[7]，ERK1/2转导途径参与压力负荷诱导心肌肥厚和心力衰竭的发生发展过程，并可能通过调控心肌细胞凋亡实现保护作用。大鼠肾功能损害实验表明[8]：AKI时下丘脑MAPK信号转导通路被激活，通过过表达Megsin可上调肾组织或系膜细胞p38MAPK的活性，促进肾小球系膜细胞增生及系膜外基质沉积；CRF大鼠TGF-β1信号转导通路被激活，TGF-β1表达增加，进而引起肾脏纤维化。然而，MAPK信号通路在心肾综合症中的发病机制尚不明确，两者间尚缺乏有效的作用途径。
3.3.2Rho激酶（Rhokinase，ROCK）通路：Rho通路是体内普遍存在的介导细胞骨架形成、平滑肌收缩、细胞黏附与迁移、基因表达、增殖凋亡等多种细胞功能的信号通路，在动脉粥样硬化形成、高血压、心肌重构、肺动脉高压及糖尿病肾病等方面有非常重要的作用。新型选择性ROCK抑制剂法舒地尔可阻断该通路,改善2型心肾综合征患者的心肾功能，其主要可能与抑制RAAS活性、抑制炎性物质的迁移、浸润，改善心脏、肾脏的灌注有关[8]。
4.CRS的治疗
4.1ACEI/ARB类药物及中药制剂
临床使用多见，但需权衡利弊。该类药物通过抑制Ang依赖的信号通路上的特异性靶点，降压的同时逆转左室肥厚，改善心脏功能，在一定程度上可以延缓甚至阻断心力衰竭和肾功能恶化的进程。近年来国内学者研究表明，参附强心丸可竞争性与肾素原受体结合，抑制细胞内非AngII依赖性信号途径，抑制MAPK信号转导通路，抑制ERK1/2、p38MAPK等蛋白的表达，从而抑制心肾组织细胞凋亡，起到对心肾脏器的保护作用[9]。
4.2利尿剂
利尿剂的使用在心肾综合征治疗上尚存在争议，寻求利尿剂在两脏器治疗中的平衡点成为新的研究话题。目前国内有研究表明，在常规利尿剂使用基础上，持续微量泵入小剂量呋塞米（5mg/h）联合多巴胺（5～10ug/kg·min）可显著降低利尿剂抵抗，减轻心脏负荷，改善肾脏灌流量，减轻心肾损害[10]。
4.3他汀类药物
随着基础及临床研究进展，他汀类药物通过降脂作用对心脏、肾脏的保护作用得到各方肯定。此外，有学者还指出他汀类药物可通过改善血管内皮细胞功能、减少氧化应激、降低SNS活性以及抗炎作用保护心肾功能，但国内外对此研究结论尚存在争议，仍需进一步研究证实。
4.4β受体阻滞剂的应用
β受体阻滞剂是国内应用最为广泛的降压药物之一，然而长期应用传统β受体阻滞剂（包括美托洛尔、比索洛尔等）可增加心脏后负荷，减少肾脏灌注量，使得血压很难达标。新型β受体阻滞剂，亦α/β受体阻滞剂[12]不仅阻滞心脏β1、肾小球旁细胞β1受体，减慢心率，抑制RAAS系统活性，发挥降压作用，还可直接作用于中枢神经系统，降低交感神经张力，减少心律失常发生风险。Clementi等学者认为β受体阻断剂可延长CRS患者的生存时间，并且一般不会导致肾功能恶化,但尚缺乏大规模的临床试验。
5.展望
随着研究的深入以及诊治水平的提高，国际人口老龄化问题加重，心肾综合征的患者将会越来越多，因此对该疾病的研究成了目前全世界范围内肾脏病学家、心血管专家和内科学家等的重中之重。随着CRS流行病学、病因学、分子生物学及治疗等相关领域的不断科研深入，有效的预防及治疗措施将会如期而至。
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