磁性氧化铁纳米颗粒与细胞相互作用及其用于药物递送影响因素的基础研究

论文摘要

磁性氧化铁纳米颗粒（Iron oxide nanoparticles,IONPs）特殊的物理化学性质与生物相容性使其在生物医学领域尤其在疾病的诊断和治疗中展现出较大的应用潜力。为了充分发挥IONPs在疾病诊断和治疗中的应用价值,我们需要深入理解哪些因素影响并如何影响IONPs与生物系统的相互作用,包括纳米颗粒对生理条件的响应以及纳米颗粒与细胞的相互作用等。基于上述背景,本论文研究了IONPs的粒径、表面化学性质以及生物体液的成分对IONPs与生物系统相互作用的影响,并从载药能力、释放药物模式和体外抗癌细胞增殖几个方面对比研究了不同表面修饰IONPs作为药物载体的应用。本论文主要包含以下内容:1.粒径对磁性氧化铁纳米颗粒与细胞相互作用的影响首先,对比研究了水动力直径为205 nm和486 nm的IONPs对乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖的抑制作用;然后,对比研究了两种粒径IONPs引起的细胞内吞作用效率和内吞作用机制;最后,对比研究了两种粒径IONPs对细胞自噬的干扰。主要研究结果如下:小粒径IONPs引起乳腺癌细胞内吞作用的效率更高,不同粒径的IONPs引起细胞内吞作用机制不同;大粒径IONPs对细胞膜产生更大的破坏作用,从而对细胞增殖的抑制作用更强;IONPs引起的细胞内吞作用与细胞自噬密切相关,随着细胞内吞的IONPs增多,细胞内自噬小体也显著增多。结果表明:粒径显著影响IONPs与细胞相互作用,包括IONPs的细胞毒性、IONPs引起的细胞内吞作用和细胞自噬;散射光和荧光显微术结合的方法适用于追踪观察IONPs引起的细胞内吞作用进程,并能够区分膜上粘附的IONPs,方法简单有效。2.生物体液的成分对磁性氧化铁纳米颗粒与细胞膜相互作用的影响首先,初步研究了介质中的血清蛋白对IONPs表面化学组成的影响;然后,研究了介质中的血清蛋白与盐离子对IONPs与细胞磷脂膜相互作用的影响;最后,研究了介质中的血清蛋白对IONPs引起的细胞内吞作用机制的影响。主要研究结果如下:血清蛋白抑制了IONPs与细胞磷脂膜的相互作用,从而降低了IONPs引起的细胞内吞作用效率;血清蛋白还改变了IONPs引起的细胞内吞作用机制;介质中的盐离子增加了IONPs与磷脂膜间的非特异性作用。结果表明:介质中的血清蛋白和盐离子是IONPs与细胞膜相互作用的重要影响因素;用电形成法制备得到的巨型脂质体可以模拟细胞磷脂膜,用于研究介质中的成分对细胞磷脂膜与IONPs相互作用的影响;散射光和荧光显微术结合的方法适用于观察巨型脂质体和IONPs相互作用的过程,方法简单有效。3.表面化学性质与介质中的血清蛋白对磁性氧化铁纳米颗粒与细胞相互作用的影响首先,制备了三种不同表面修饰的IONPs,分别为柠檬酸修饰的IONPs（CA-IONP）、壳聚糖修饰的IONPs（CS-IONP）和偶联叶酸的壳聚糖修饰的IONPs（FA-g-CS-IONP）;然后,表征了三种IONPs的物理化学性质,并研究了介质pH与离子强度对IONPs分散态的影响;再然后,研究了三种IONPs对乳腺癌细胞MDA-MB-231和正常成纤维细胞L929活性的影响;最后,研究了介质中的血清蛋白对这三种IONPs引起的细胞内吞作用的影响。主要研究结果如下:三种不同表面修饰的IONPs均表现出反尖晶石结构和超顺磁特性,但它们的饱和磁化强度随表面有机包覆物比重增加而减弱;介质离子强度与pH显著影响IONPs的分散态,当在低离子强度或低pH的介质中,三种IONPs分散良好,而在高离子强度或高pH介质中IONPs易团聚;颗粒表面化学性质显著影响IONPs对细胞增殖的抑制作用,表面进一步修饰具有良好生物相容性的壳聚糖或偶联叶酸的壳聚糖的IONPs对细胞增殖的抑制作用明显减弱;颗粒表面化学性质和介质中的血清蛋白共同影响着IONPs引起的细胞内吞作用。上述结果表明颗粒表面化学性质与介质中的血清蛋白是IONPs与细胞相互作用的重要影响因素。4.三种不同表面修饰的磁性氧化铁纳米颗粒作为药物载体应用的初步研究首先,制备了三种不同表面修饰的载有抗癌药物阿霉素（DOX）的IONPs:DOX@CA-IONP、DOX@CS-IONP和DOX@FA-g-CS-IONP;然后,研究了颗粒表面化学性质对IONPs载DOX能力的影响,并且研究了介质pH对载药IONPs释放药物模式的影响;再然后,研究了三种不同表面修饰的载药IONPs对乳腺癌细胞MDA-MB-231和正常成纤维细胞L929增殖的抑制作用;最后,研究了介质中的血清蛋白对这三种载药IONPs引起的细胞内吞作用的影响。主要研究结果如下:对比表面带正电荷的IONPs,表面带负电荷的IONPs表现出更高的载抗癌药物阿霉素的能力;对比小分子柠檬酸修饰的IONPs,多聚糖修饰的IONPs可以将药物包埋更深从而表现出更缓慢的药物释放过程;对比壳聚糖修饰的载药IONPs,偶联叶酸的壳聚糖修饰的载药IONPs对乳腺癌细胞活性的抑制作用更强。结果表明:颗粒表面化学性质显著影响IONPs作为药物载体的应用,包括IONPs的载药能力、释放药物模式与抗癌细胞增殖;颗粒表面化学性质、介质中的血清蛋白与细胞种类共同影响载药IONPs引起的细胞内吞作用。

论文目录

文章来源

类型: 博士论文

作者: 郭玲玲

导师: 何农跃

关键词: 磁性氧化铁纳米颗粒,内吞作用,自噬,巨型脂质体,药物载体

来源: 东南大学

年度: 2019

分类: 基础科学

专业: 生物学

单位: 东南大学

基金: 国家自然科学基金(61527806,61471168和61871180),国家重点研发计划(2017YFA0205301),国家重点基础研究“973”计划(2014CB744501),江苏省自然科学基金(BK20141397),高等学校博士学科点专项科研基金(20120092120042),欧莱雅中国人健康皮肤研究项目(S2015121421)

分类号: Q25

DOI: 10.27014/d.cnki.gdnau.2019.003915

总页数: 180

文件大小: 7554k

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