李良[1]2003年在《聚乳酸载药微米球、纳米球的制备及其释药性能研究》文中研究指明本文首先采用二步法合成(D，L)型聚乳酸(PLA)，将合成出来的聚乳酸进行了纯化、分子量测定、红外光谱分析、HNMR谱图分析及DSC谱图分析；讨论了辛酸亚锡的用量对聚乳酸的分子量的影响、重结晶次数对聚乳酸分子量的影响、分子量与Tg之间关系等。结果表明在丙交酯的开环聚合中，引发剂与单体的比例对聚乳酸的分子量的大小起决定性作用，辛酸亚锡与丙交酯的比例过高或过低，均只能得到较低分子量的聚乳酸。开环聚合反应属于逐步聚合反应，引发剂与单体的比例过高，活性点过多，不易得到较高分子量的聚乳酸。引发剂与单体的比例过低，活性点过少，单体难以完全发生聚合。重结晶次数越多，单体的旋光性能改善，纯度得以提高，在一定引发剂与单体配比条件下，PLA的分子量大小可以得到控制。 再以制得的PLA作为包裹材料，分别以利福平和盐酸土霉素作为囊心物质，以O／W和W／O溶媒挥发法制得了聚乳酸载药微球，讨论了不同条件对聚乳酸载药微球的影响，研究了聚乳酸分子量、药物含量、微球粒径、释放介质pH值等因素对微球释药性能的影响。结果表明PLA分子量大较难降解，其释药速率较慢；药含量较高，微球内外药物浓度梯度大，药物的释放较快；微球的粒径越小，释药越快；介质呈碱性时聚乳酸的降解较快，利福平的溶解度较大，释药亦快。 最后运用均匀设计实验以灰黄霉素为囊心物质用O／W溶剂挥发法制备了灰黄霉素／聚乳酸纳米球，并且分析比较了载药微米球和纳米球的释药性能。结果表明所获得的纳米球球形较好且较为分散，粒径分布较为均一，粒径在114nm左右。经线性回归和叁次重复试验得综合评分S为95.59，误差为3.66％，载药量(DL／％)为13.55％。载药微米球的释药速率较慢，而纳米球在性能上有一个“突跃”，能起到“增溶”药物的作用。
吴建兵[2]2017年在《丝素纳微米球的制备及其在药物控释方面的应用研究》文中研究表明生态环境恶化、人口老年化均会引发许多慢性疾病,增加病人痛苦的同时提高治疗成本。服用药物是目前的主要解决方式。然而部分药物存在稳定性差、易降解。毒副作用大、药代动力学差及无靶向组织选择性。需要可降解材料作为药物递送载体(运载体)解决。药物运载体能保留原药物生物活性,延长药物在体内作用时间,控制药物释放速率,提高药物在病灶组织药物浓度进而提高药物制剂的有效性和安全性。相比于传统运载体而言,高聚物纳微米球具有灵活的给药途径和长效的治疗效果,减少给药次数,提高病人顺应性。但是仍然存在很多不足。首先,材料以合成聚合物为主,体内降解不可控,降解产物会引起炎症反应;其次,方法复杂,绝大部分还需添加有机溶剂,降低蛋白多肽药物活性的同时生物安全性难以保证。最后,疏水性小分子药物需经化学修饰才能提高体内的生物利用度增加了治疗成本。因此开发绿色安全,简便高效,可扩大规模化生产的纳微米球药物控释技术具有重要的研究价值。丝素是少有的几种满足药物控释条件的天然高分子材料之一。首先,水溶液下易加工成型,无需化学交联。其次,体内降解速率可控,产物无炎症反应。最后,独特的纳微米结构可装载不同分子量的药物,提高其稳定性的同时可以调控药物释放速率。聚乙二醇是经FDA批准的最常用的药用辅料。亲水性、柔顺性好,无免疫原性。可与疏水性化合物、肽链、抗体、酶等活性物偶联,提高药物溶解度,延长药物体内循环半衰期,减少非特异性摄取,增加靶向性,从而改善药物的药代动力学和药效学特性。本文选择了亲水性药用辅料聚乙二醇与丝素溶液共混一步法即聚乙二醇(PEG)乳化-沉淀法制备丝素纳微米球,在疏水氨基酸占多数的丝素纳微米球基质中引入亲水性成分,并以此为基础深入研究药物控释行为和机理,为进一步研发丝素基药物缓控释制剂打下基础。首先,通过扫面电镜观察了丝素纳微米球的形貌,并在此基础上利用Image J软件对丝素纳微米球的粒径进行统计分析,发现聚乙二醇的分子量、浓度、丝素溶液的浓度、不同温度孵育均可影响丝素纳微米球的成球性能,进而优化了制备丝素纳微米球的条件。添加甲醇、提高孵育温度、盐离子处理均能加快丝素自组装成高β-折迭结构的微球,进而提高了其热稳定性,接着探究了丝素纳微米球的成球机理。其次,在此基础上通过改变丝素溶液pH值制备了不同β-折迭含量的丝素微球进而调控丝素微球的稳定性及体外降解性。另外在制备载药丝素微球时发现,pH值同样可调控载药丝素微球的β-折迭含量进而影响丝素微球的载药性能和体外释药行为。相比于pH 7.0,pH 3.6时形成丝素微球中的姜黄素的封装率提高了27%,并显着延缓了盐酸阿霉素及姜黄素药物的释放。将释放数据进行Riteger-peppas方程拟合,发现均满足球体一级扩散。然后,利用与丝素相容性好的姜黄素制备了高装载量(0.44mg/mg微球)的姜黄素-丝素纳微米球。通过体外释放数据发现,不同粒径大小的丝素纳米球可实现对姜黄素药物释放调控,并且丝素纳米球可提高姜黄素的溶出度。通过体内药代动力学研究发现,相比于纯姜黄素颗粒,丝素纳米球(229.3 nm)加快了姜黄素被体内的吸收,延长了体内的血液循环时间(1.51h)。另外相比于大粒径丝素纳米球(831.4 nm),姜黄素体内生物利用度提高了3倍。最后,横向比较了该方法和聚乙烯醇(PVA)相分离法制备的丝素-量子点微球,研究发现PEG乳化-沉淀法制备流程简单,高浓度(20%)时丝素成球性好,量子点装载效率高(>96%),且粒径大的丝素微球(30μm)可提高量子点在体内外的稳定性(体外>26 h,体内>24 h淬灭)的同时还可降低细胞毒性。综上所述,本文研发了一种绿色安全,重现性好,简单高效的制备纳微米球的技术。在此基础上通过调控微球的β-折迭含量实现了药物的可控释放,并将制备的姜黄素-丝素纳米颗粒首次用于口服给药提高了体内生物利用度。另外,首次选择量子点成功装载到纳微米球中,降低了细胞毒性,提高了体内外稳定性。有望研发贴近临床实用、缓释效果可控的新型纳微米球载体系统,从而更好的服务于临床疾病诊断治疗、组织工程、营养制剂及日用化妆品等多领域。
参考文献：
[1]. 聚乳酸载药微米球、纳米球的制备及其释药性能研究[D]. 李良. 华南师范大学. 2003
[2]. 丝素纳微米球的制备及其在药物控释方面的应用研究[D]. 吴建兵. 苏州大学. 2017