于芙蓉[1]2003年在《帕金森氏病病变的机理研究与分子伴侣的保护作用癫痫相关基因的功能研究》文中提出神经退行性疾病属于世界上最可怕的疾病类型范围。帕金森氏病（Parkinson's disease, PD）是其中对人们的日常生活影响最大的神经退行性病患之一。至今为止，帕金森氏病还没有成功的临床治疗病例，因此对病理机制的深入研究已经成为解决临床治疗手段的多样化和新发展根本所在。我们实验室也开展了这一方面的工作。α-synuclein 蛋白是发现于PD病人的神经元细胞内不溶性复合物的主要组分，在我们的研究中发现α-synuclein在多巴胺能的神经元细胞内的过量表达会在神经细胞内形成不溶性聚集体，这种不溶性复合物进而通过调控多巴胺的胞质内水平影响了胞内的氧化水平，使得多巴胺能的神经元内氧化产物增加，给细胞造成了氧化压力并由此导致了氧化损伤。热击蛋白hsp70属于分子伴侣蛋白家族，在α-synuclein<WP=4>过表达的同时共表达hsp70可抑制神经细胞内氧化水平的升高，并能保护神经细胞免于的死亡的命运。通过免疫共沉淀实验发现hsp70 在胞内与α-synuclein发生了直接的相互作用，这表明hsp70可能通过行使分子伴侣的功能而抑制 α-synuclein的积聚。另一类神经系统疾患，癫痫(Epilepsy),以长期自发反复出现癫痫发作（Spontaneous Recurrent Seizure, SRS）为主要临床特征，其发病机理尚未被阐明。我们实验室过去克隆了大鼠的癫痫相关新基因ERG1（Epilepsy Realted Gene 1），发现它是人源的NSF的同源物。本研究中我们进一步验证了ERG1与癫痫的相关性是其对海马神经元细胞的神经突起的负调节作用，即使用反义脱氧核苷酸下调ERG1的mRNA表达水平时，海马神经元细胞的神经突起加速生长（neurite outgrowth），这一现象类似于癫痫发作后，海马部位的神经元形态学结构上的改变。另外，我们还发现在NGF诱导下或在高浓度钾离子的去极化条件刺激下PC12细胞发生分化时，ERG1出现了下调表达，这<WP=5>一结果从另一方面证明了ERG1与神经细胞突起的负相关性， 也是一种癫痫相关基因。白细胞介素-2是促进免疫细胞增殖的重要的细胞因子。快速激活的转录因子Stat5是IL-2促增殖信号通路中重要的效应分子。分子伴侣Hsp90参与了许多细胞增殖信号转导途径。在我们的实验中发现Hsp90通过调节Stat5的磷酸化水平和直接与Stat5相互作用参与并调节了Stat5介导的信号途径。
殷盛明[2]2005年在《海马CA1区NSF与空间学习记忆障碍关系的实验研究》文中研究指明背景和目的 帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)与癫痫(Epilepsy)临床表现不同，但均属于神经系统变性性疾病，神经元变性、脱失为其显着的神经病理学特征。发病机制均涉及脑内神经递质、神经肽释放异常。已有报道PD患者伴有认知障碍，主要表现为早期的视觉空间障碍及短时记忆受损等，严重时常合并痴呆。颞叶癫痫在成人癫痫中预后最差，其60～70％发展成难治性癫痫，病人长期甚至终身服药也不能控制其反复出现的癫痫发作，颞叶癫痫并发认知功能障碍比其它类型癫痫高4～12倍，多为痴呆或精神分裂症样特征。中科院上海生化所与我们合作研究在红藻氨酸(Kainic acid，KA)处理后3周出现癫痫反复发作(Spontaneous recurrent seizure，SRS)的Sprague-Dawley(SD)大鼠的海马结构中克隆出癫痫相关基因(Epilepsy related gene，ERG1)基因(GenBank序号AF142097)经同源性比较与中国仓鼠的N-乙基马来酰亚胺敏感融合蛋白(N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein，NSF)以及人类的N-乙基马来酰亚胺敏感融合因子(N-ethylmaleimide-sensitive fusion factor，NEM)基因具有高度的同源性。其蛋白表达产物NSF参与神经递质释放过程中突触囊泡的锚定、融合以及突触可塑性的形成。但是NSF与学习记忆障碍关系不清楚。本研究分别采用颞叶癫痫KA大鼠模型和PD的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)小鼠模型探讨NSF与空间学习记忆障碍的关系；进一步观察用蝎毒耐热蛋白处理对伴有学习记忆损害的MPTP小鼠模型海马CA1区NSF表达的改变及可能的神经肽及脑内神经炎症机制。 方法 本研究给予SD大鼠颈部皮下注射惊厥剂量(10mg／kg，5mg／ml)的KA，诱发急性癫痫发作，KA后连续观察3周，按Racine描述标准筛选癫痫发作敏感并具有反复发作行为特征的SD大鼠。给予C57BL／6小鼠MPTP(20mg／kg，s．c．)连续8天制备MPTP小鼠PD模型，设立为模型组，腹腔注射给予蝎毒耐热蛋白连续8
胡力天[3]2017年在《HMGCS2对APP代谢的影响及其机制研究》文中认为线粒体3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A合成酶2(mitochondrial3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2,mHMGCS2)是酮体生成的限速酶,其线粒体定位和与β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)间的相互作用均提示HMGCS2可能在AD的发病机制中起一定的作用。在我们的研究中,HMGCS2过表达显着地降低了APP及其相关的羟基末端片段(carboxy-terminal fragments,CTFs)的水平,而自噬抑制剂氯喹(chloroquine,CQ)却有效地阻断了HMGCS2过表达减低APP的效应。值得注意的是,mTOR(mechanist target of rapamycin)抑制剂雷帕霉素(rapamycin,Rapa)却减弱了HMGCS2增强的自噬标志物LC3-Ⅱ蛋白信号,并且Earle’s平衡盐溶液(Earle’s Balaced salt solution,EBSS)显着地增强了HMGCS2过表达促LC3-Ⅱ蛋白效应,而反之,乙酰乙酸(acetoacetate,AcAc)则有效地逆转了因HMGCS2敲低而减低LC3-Ⅱ蛋白和而增高的APP及其CTFs的效应。同时,类似于HMGCS2过表达细胞,促自噬Rapa在AcAc处理的细胞中并没有进一步增强LC3-Ⅱ蛋白的表达。此外,HMGCS2增强了HT22细胞抗氧化能力。最后,HMGCS2在7月龄APP/PS1小鼠的海马组织中表达下调。综上所述,HMGCS2与酮体在促进APP及其CTFs自噬性降解方面具有共同的特征,提示酮体在HMGCS2的自噬调节中起重要作用。
参考文献：
[1]. 帕金森氏病病变的机理研究与分子伴侣的保护作用癫痫相关基因的功能研究[D]. 于芙蓉. 中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）. 2003
[2]. 海马CA1区NSF与空间学习记忆障碍关系的实验研究[D]. 殷盛明. 大连医科大学. 2005
[3]. HMGCS2对APP代谢的影响及其机制研究[D]. 胡力天. 重庆医科大学. 2017