孙娟娟吴秋香（芜湖市二院心内二科安徽芜湖241000）
【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2010）28-0142-03
【摘要】RAS在血压及心血管稳态调节中占有极其重要的地位，它的过度激活与冠心病、高血压、心肌病等疾病的发生、发展相关。血管紧张素转化酶（ACE）和血管紧张素原（AGT）是其中的两个关键成分。其基因多态性对心血管疾病的影响近年来研究较多。现将这方面的研究作一综述。
【关键词】心血管疾病血管紧张素转换酶血管紧张素原1血管紧张素转换酶
1.1ACE的分布及生物学特征
血管紧张素转换酶(ACE)在全身组织中分布广泛，生物合成主要在肺和肾脏的血管内皮细胞完成。由20个多肽的酸性糖蛋白单链组成，分子量90-160kD,活性中心含有金属元素锌,属二肽羧肽酶。体内ACE至少有两种异构酶:大分子型(140-160kD),含1277个氨基酸残基,有两个活性单位，存在于血管内皮细胞和上皮细胞膜上,受糖皮质激素调节；小分子型(90-100kD),含732个氨基酸残基,仅有一个活性单位,存在于睾丸生殖细胞膜上,受雄激素调节[1]。
1.2ACE基因及多态性研究表明ACE水平是由遗传决定的，1988年soubrier等[2]首先将内皮ACE克隆,并测定其核苷酸序列,ACE序列含有1306个氨基酸残基,以一个含29个氨基酸信号肽的N端开始,位于C末端的高度亲水性的序列可能是其于血浆的膜结合部位[3]。用cDNA做探针进行分析,结果表明ACE由单一基因编码。
ACE基因分为三型：插入型纯合子(homozygotesfortheinsertion,Ⅱ)、缺失型纯合子(homozygotesforthedeletion,DD)和杂合子(heterozygotes,ID)。ACE基因多态性分布在不同种族有明显差异。在插入287bp序列的起始端含有14bp序列与插入序列终末端相连的14bp序列相同,重复序列的结构可能是产生ACE基因多态性缺失型的起源,从而造成缺失型结构。故导致ACE基因多态性的本质是缺失。赖玉琼等[4]用PCR(聚合酶链反应)检测发现有490bp(I等位基因)和190bp(D等位基因)两个片段,出现上述三种ACE基因型。这种多态性能显著地影响血浆和细胞的ACE水平[3]。
1.3
ACE基因插入/缺失多态性与心血管疾病
1.3.1冠心病(CHD
王伍姣等[5]发现CHD组ACE基因DD基因型及D等位基因频率明显高于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。提出DD型ACE基因多态性可能是MI发病的一个危险因素。由DD型基因所决定的血浆高ACE水平通过影响低密度脂蛋白的氧化、上皮细胞功能及血管平滑肌增生是导致CHD、MI的重要因素。赖玉琼等[4]研究结果表明,ACE基因DD型及D型等位基因频率随冠状动脉病变及其程度的加重而逐渐升高。在冠状动脉病变患者中,DD及ID型患者的吸烟率、甘油三酯及血压均显著低于II型,说明D等位基因及DD基因型可能是CHD低危人群冠状动脉病变的危险因素之一。
1.3.2原发性高血压（EHT）
Gesang等[7]研究证实I与D等位基因的频率在EHT组为0.51与0.49,与正常对照组相比,其等位基因分布有显著差异。王沙燕等[8]采用PCR方法对150例深圳地区人群进行ACE基因I/D多态性检测,结果示DD、DI和II基因型的频率分别是0.12,0.76及0.62,等位基因D及I的频率为0.33和0.67,高血压组和正常对照组的DD型分布频率分别为30%和8%,高血压组的DD型等位基因的频率明显高于正常对照组。张曼等[9]发现EHT组缺失纯合子(DD)基因及D等位基因频率显著高于对照组，且EHT组男性DD型频率显著高于女性。
王志军等[10]研究发现,血管紧张素转化酶基因型II、ID、DD三组人群10年中血压数值的变化及高血压患病率的变化无统计学意义(P>0.05)。血管紧张素转化酶基因的I/D多态性与原发性高血压无关。
1.3.3心肌病
Raynold等对ACE基因I/D多态性与扩张型心肌病(IDC)及缺血性心肌病(ISC)间关系进行了研究。研究对象包括IDC基因患者112例，ISC患者102例，两者病人左心室射血分数均低于40%，结果发现IDC组DD基因型频率为36%,ISC组为39%，均显著高于对照组(24%)。DD基因型不但与心肌病的发生有关，可能也是患者心衰进展的危险因素。也有人研究得出：I和D等位基因的出现频率在扩张型心肌病的晚期患者与正常对照组没有差异，且患者的基因型分布不符合Harby—Weinbag平衡,ID杂合子的出现频率很低,这可能反映了在疾病的发展过程中杂合子的保护作用[11]。
1.4ACE基因插入/缺失多态性对心血管病的影响机理
首先，ACE基因多态性通过改变血浆ACE水平影响心血管疾病。研究表明，ACE基因I/D多态性是影响循环ACE水平的主要因素。DD基因型血清ACE水平最高，是II基因型的2倍，ID型居中。
另外，Dieguez-Iucena[12]等对ACE基因与AngⅡ受体的研究发现，正常人和未接受治疗的EH病人中DD型者血浆AngⅡ水平和AngⅡI型受体表达均较II型高，应用ACE抑制剂后，ACE基因DD型者AngⅡI型受体和血浆AngⅡ水平均明显下降，而II型者仅轻度下降。
ACE基因多态性主要作用于血管水平,D等位基因使血管周围组织和血液循环中的ACE水平增加,ACE在内皮细胞表面将AngⅠ转化为AngⅡ,从而引起局部AngⅡ活性增加,同时缓激肽失活。同时,AngⅡ为强烈的缩血管物质,可使血管长期或暂时痉挛,缓激肽的扩血管作用减弱,导致动脉硬化和狭窄的发生。
2血管紧张素原
2.1AGT的生物学特征及基因多态性
人类血管紧张素原(AGT)是存在于血清中较为丰富的球状糖蛋白,由452个氨基酸组成,分子量为55-65kD,糖类含量约13%-14%。AGT在肾素及ACE的作用下形成血管紧张素(AngⅡ)。AGT基因位于染色体1q42-43上,由5个外显子及4个内含子组成,长13kb。目前,AGT基因上共发现了15处分子变异,其中一个是在AGT基因第二个外显子的+704位置上的胸腺嘧啶核苷酸(T)变成了胞嘧啶核苷酸(C),导致第235个密码子编码的甲硫氨酸(Met)变成了苏氨酸(Thr),即M235T。由于第235个密码子编码的氨基酸不同,形成了两个等位基因,235M(野生型)和235T(变异型),从而在人群中构成了3种基因型:纯合子235MM,235TT和杂合子235MT型.目前认为M235T多态性与心血管疾病有关。
2.2
AGT基因M235T多态性与心血管疾病的关系
2.2.1
冠心病
Volzke等[13]研究表明:T235携带者在PTCA术后发生再狭窄的危险性升高,推测M235多态性可能是术后再狭窄的独立危险因子。Hertwig等[14]也对511名血管成形术后患者进行观察,发现再狭窄患者中AGT235T等位基因明显高于无再狭窄者。从而认为AGT235Ｔ等位基因预示着血管成形术后的再狭窄。
Gardemann等[15]在2250例男性高加索人中发现,在有无冠状动脉病变和有无心肌梗死的病人中M235T基因变异无区别,作者认为AGT基因多态性与冠心病的关系还有待进一步研究。我国谢勇等[16]发现AGT基因M235T多态性中T等位基因是苏皖地区人群冠心病发病的危险因素之一。
２.2.2原发性高血压
1992年Jeunemaitre等在高血压同胞配对研究中首次证明,AGT基因M235T多态性与高血压有关。蔡思宇等[17]发现在浙江汉族人群中,AGT基因M235T变异与原发性高血压的发病显著相关,TT基因型或T235等位基因可能是高血压的一个遗传方面的危险因素。
2.2.3心肌病
Lopcz-Haldon等[18]在西班牙人中发现AGT235T等位基因与肥厚型心肌病(HCM)有关,235TT基因型患者心肌肥厚和心脏事件发生率升高。我国周桔等[19]比较了高血压性心肌肥厚(HCH)和HCM的AGT基因多态性:HCM组235TT基因型和T235等位基因的频率显著高于HCH组和对照组.提出中国人群AGT基因多态性与HCM发生相关。
2.3AGTM235T多态性对心血管疾病的影响机理
AGT基因多态性通过改变血浆AGT水平影响心血管疾病。Jeunemaitre等研究显示,携带T235等位基因者血浆AGT浓度较不携带者高10%-20%,而血浆AGT是AngⅡ合成的限速因子,因而升高的血浆AGT通过RAS级联反应,使AngⅠ、AngⅡ生成增加,从而使血压升高,心脏后负荷增加。AngⅡ的过度增高还可使内皮功能失调,诱发心肌缺血及粥样斑块破裂，也可使低密度脂蛋白在血管壁滞留、氧化及被吞噬细胞吞噬,促进冠心病的发生发展。
3小结
尽管ACEI/D多态性、AGTM235T多态性与心血管疾病的关系研究结果有些差异,但国内外的研究基本支持ACED等位基因、AGT235T等位基因增加冠心病、原发性高血压病的发病危险性的观点。由于心血管疾病是多基因遗传结果，所以关于这方面的研究，除了加大样本例数，还应该联合检测多个基因的多态性，分析多个基因的联合作用，以进一步验证肾素-血管紧张素系统与心血管疾病的相关性，以便提供行之有效的治疗方法。
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