陈维[1]2003年在《盐酸青藤碱脉冲释放片的研究》文中研究指明盐酸青藤碱(SM)是从中药青风藤中提取的生物碱单体，临床主要用于类风湿关节炎的治疗。本文以SM为模型药物，根据时辰生物学和时辰药理学的原理，制备脉冲释放片，以达到择时治疗的目的。 建立了紫外分光光度法用于SM的体外释放度考察、含量测定及理化性质的研究。在处方前研究中，对药物的理化性质进行了考察。测得SM在水、0.1mol／L盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度分别为42.57、23.73、58.84mg／ml，且SM的溶解度随pH的增大而减小。表观油水分配系数随pH的增大而增大。主药与辅料的相互作用试验表明，SM与辅料有良好的相容性。 对影响药物释放的片芯辅料进行了考察，确定了片芯处方为：可压性淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠。通过相互作用研究及游离膜抗张强度试验，选择Eudragit RS100、Eudragit RL100、Eudragit L100为包衣材料，乙醇为包衣溶剂，柠檬酸叁乙酯(TEC)为增塑剂，包衣液浓度为4％，增塑剂浓度为15％。通过正交试验设计，以药物释放10％的时间和脉冲释药时间为评价指标，优化筛选出最佳包衣液处方。此外对影响药物释放的包衣工艺因素进行了考察。对制剂的稳定性考察结果表明，制剂在强光、高温、加速、留样试验中稳定性较好，但对高湿较为敏感。 从时滞及脉冲释药时间两方面对脉冲释放片的释药机理进行了初步探讨。通过吸水试验、体积膨胀试验、游离膜抗张强度试验考察了包衣膜厚度、致孔剂量、Eudragit RS与Eudragit RL比例对制剂吸水速率及体积膨胀速率的影响；用对数正态分布模型对释药曲线进行了拟合；依据Ritger-Peppas方程对药物脉冲释药过程进行了研究，结果表明药物脉冲释药符合扩散与溶蚀相结合的混合控制机制。 利用γ-闪烁显像示踪技术对脉冲释放片在人体内转运及崩解释药行为进行了考察，结果显示包衣片在回肠部开始崩解，在结肠部完全溶散，体内过程具有脉冲释药特征。沈阳药科大学硕士学位论文 摘要 采用HPLC法测定狗体内的血药浓度，以市售肠溶片为对照，研究了脉冲释放片狗体内药代动力学。结果表明：脉冲释放片的几。为7刀4h，Cm皿为门 0．48fig／ml，延迟释放时间 TI。为 3．778h，脉冲释药时间为 3．27h，显示脉冲释放片在体内具有脉冲释放的特性。其相对生物利用度为94．23％，体外释药与体内吸收有较好的相关性。
耿燕娜[2]2010年在《盐酸青藤碱口服择时释药系统的研究》文中提出随着时辰药理学和时间治疗学研究的深入,人们发现人体的生理功能和某些疾病的发作呈现明显的节律性变化,如类风湿性关节炎、哮喘、心血管疾病等。类风湿性关节炎多在清晨出现关节疼痛和僵硬,俗称“晨僵”,传统的零级或一级释药系统已不能满足临床治疗的需要,根据疾病发作的时间规律及药物时辰治疗学特性来设计给药方案的择时释药系统成为当前此类疾病药物新剂型研究的热点之一。盐酸青藤碱是从中药青风藤根茎中提取的有效生物碱单体的盐酸盐,主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎,疗效显着,副作用小。本论文以盐酸青藤碱为模型药物,分别采用压制包衣法制备两种类型的择时释药系统,第一种是盐酸青藤碱胃滞留型脉冲释放片,主要用于预防和治疗类风湿病人的“晨僵”现象,第二种是延迟起释型缓释片,主要用于预防和治疗“晨僵”及白天关节持续疼痛和僵硬。两种剂型都是按照生理和时辰治疗的要求定时给药,减少夜间体内的药物浓度,在疾病发作时达到最佳药物浓度,实现择时治疗的目的。盐酸青藤碱胃滞留型脉冲释放片由两部分组成:一是有亲水凝胶骨架材料组成的具有控时效果的干包衣层,二是含高效崩解剂和主药的片芯。以片芯膨胀率和脉冲片释药时滞为指标,筛选出羧甲淀粉钠为崩解剂;通过体外药物释放试验,考察片芯中崩解剂的用量,包衣处方中凝胶材料(HPMC:卡拉胶)比例和用量、乳糖及NaHCO3用量,制备方法和压片压力等工艺因素对脉冲片漂浮性能和释药时滞的影响;考察离子强度、转速、pH等体外释放条件对脉冲片药物释放的影响。结果表明:随包衣处方中HPMC:卡拉胶的比例和凝胶材料用量增加,释药时滞延长;包衣压片压力和衣膜材料制备工艺对释药时滞无显着影响;片芯膨胀程度和搅拌转速增加,释药时滞缩短;释放介质的pH和离子强度增加,释药时滞延长。筛选出的最佳处方为:CMS-Na为片芯崩解剂,每片含量为25mg;包衣处方中凝胶材料(HPMC:卡拉胶)的比例为4:1,凝胶材料用量为45%,NaHCO3用量为15%,乳糖用量为20%;工艺采用衣膜材料粉末混合直接压片包衣,压片压力控制在(6±1)kg,并对最优处方进行了验证。本制剂的释药机制为衣膜溶蚀和片芯溶胀协同作用。盐酸青藤碱胃滞留型脉冲释放片具有一定时滞后脉冲释药特性,调节其包衣处方可获得具有适当时滞的脉冲给药系统,满足时辰治疗要求。盐酸青藤碱延迟起释型缓释片由两部分组成:一是有亲水凝胶骨架材料组成的具有控时效果的干包衣层,二是含骨架材料和主药的片芯。分别考察片芯和衣膜中的骨架材料的种类(黄原胶、HPMC K15M、HPMC K4M、卡拉胶)和用量、衣膜材料制备工艺、压片压力等因素对制剂释药情况的影响。结果表明片芯与衣膜骨架材料的种类和用量对释药时滞均有显着性影响,随骨架材料黏度增大和用量增多,释药时滞延长,并且时滞后药物缓慢释放;压力较小时,随压力增加,释药时滞延长,当压力增加至一定范围时(7±1)kg,影响不显着;衣膜材料的制备工艺对释药时滞和时滞后的药物释放无显着性影响。选取对延迟缓释片的释药时滞和释药速度影响显着的两个因素:片芯和衣膜中HPMC K15M用量所占的百分比为影响因素,以延迟片释药时滞和释药速度常数为评价指标,采用星点设计-效面优化法优化处方,最佳处方为:片芯和衣膜均选用HPMC K15M为凝胶骨架材料,用量分别为片芯和衣膜重量的15%和36%,工艺采用衣膜材料粉末混合直接压片包衣,压片压力控制在(7±1)kg。依据最佳处方和工艺制备叁批样品进行释放度测定并验证:盐酸青藤碱延迟起释型缓释片释药时滞约5.5h,5～15h的释药数据进行零级和Peppas方程拟合,药物近似于零级释放,释药机制为骨架溶蚀释药。盐酸青藤碱延迟片具有时滞后药物缓慢释放的释药特性,调节片芯和衣膜处方中骨架材料的种类和用量可获得适当的延迟释放时滞和释放速度,满足治疗需要。
武亚玲, 耿燕娜, 张瑜[3]2010年在《盐酸青藤碱漂浮型脉冲释放片的释药机理研究》文中认为目的:制备一种用于关节炎的夜间治疗的具有漂浮和脉冲释药特性的盐酸青藤碱时辰治疗给药系统,进行体外释药研究。方法:以盐酸青藤碱为模型药物采用压制包衣法制得包芯漂浮脉冲片;通过体外释药试验,考察影响脉冲片药物释放的因素;并结合溶蚀和吸水试验对脉冲片的释药机理进行探讨。结果:在体外释放时,盐酸青藤碱漂浮型脉冲释放片漂浮性能良好,经一定时滞后药物呈脉冲释放。随片芯膨胀程度增加和体外释放搅拌转速增加,释药时滞缩短。结论:盐酸青藤碱漂浮型脉冲片具有良好的漂浮性能,经一定时滞后呈脉冲释药。
张瑜, 白颖[4]2010年在《星点设计-效应面法优化盐酸青藤碱脉冲片处方的研究》文中研究表明目的采用星点设计-效应面法优化盐酸青藤碱脉冲片处方。方法采用干法压制包衣法制备盐酸青藤碱脉冲片,以片芯中羧甲淀粉钠的用量、包衣处方中凝胶材料比例(羟丙甲纤维素∶卡拉胶)和凝胶材料用量为考察因素,以释药时滞为考察指标,采用星点设计安排实验,并对指标与因素进行多元线性和二项式数学拟合,通过效应面法预测最佳处方,并对其进行验证。结果指标与因素之间可采用二项式拟合,相关系数为0.993 7;采用优化条件制备的3种处方的脉冲片均经一定时滞(6 h左右)后药物呈脉冲释放,释药时滞实测值与预测值偏差均在±4.43%以内。结论盐酸青藤碱脉冲片具有体外定时脉冲释药特性,星点设计-效应面优化法可用于本制剂的处方优化,所建立的数学模型预测性良好。
韩腾飞[5]2013年在《盐酸青藤碱醇质体制备及在电致孔条件下的经皮释药规律研究》文中提出中药常规透皮释药方式具有避免首过效应,长期维持稳定给药速率的特点,但同时存在药物经皮吸收效率低下与生物利用度不足的技术瓶颈,很难满足临床对于危重病、急性病的治疗。因而,经皮给药释药系统的研究热点是如何提高药物的经皮吸收效率。醇质体是一种新型纳米经皮给药载体,具有控缓释、性质稳定、透皮吸收效率高与滞后时间短的优点,适用于生物半衰期短、口服生物利用度低中药的经皮释药；醇质体主要是通过自身的变形作用而穿过皮肤上存在的微孔,但皮肤上本身存在的微孔道相对较为稀疏。瞬间高压电脉冲(电致孔)则是利用脉冲电场的瞬间高能量使皮肤脂质双分子层产生暂时性的、可逆性的、亲水性孔道,从而利于药物通过皮肤吸收的新型释药技术。鉴于此,本研究提出将瞬间高压电脉冲技术与醇质体联合应用于药物的经皮释药,以提高药物经皮吸收效率,解决常规透皮释药方式存在药物经皮吸收效率低下与生物利用度不足的技术瓶颈。据此,本文以盐酸青藤碱为模型药物,研究了盐酸青藤碱醇质体的制备处方及工艺,并考察了其药剂学性质；考察了瞬间高压电脉冲的电学参数对于盐酸青藤碱醇质体经皮释药行为的影响规律,并优化出最佳的电学参数；评价了醇质体用于透皮给药的安全性,从而得出以下结论：(1)采用乙醇注入法成功地制备了盐酸青藤碱醇质体,包封率为(67.11±1.77)%；透射电镜(TEM)显示盐酸青藤碱醇质体外观为圆球型或椭圆球型,具有层状囊泡结构；激光动态散射法测定其Zeta电位为(-54.1±2.3)mV,平均粒径为(98.6±7.5)nm；温度与储存时间对于盐酸青藤碱醇质体的包封率无显着影响,表明其稳定性良好。(2)体外释药行为及经皮给药研究结果表明,盐酸青藤碱醇质体48h的累积释药率为73.1%,表明其具有良好的缓释效果；醇质体24h经皮累积渗透量为275.44μg/cm2,分别是水溶液、空白醇质体与药物混合物及普通脂质体的3.90、2.57、2.18倍(P<0.05),表明醇质体能够显着提高盐酸青藤碱的经皮吸收效率。(3)在瞬间电脉冲作用下,盐酸青藤碱醇质体在6h的经皮累积渗透量为1178.64μg/cm2,是盐酸青藤碱醇质体的10.22倍(P<0.01)；表明瞬间电脉冲与醇质体联合应用具有显着的协同作用,能够极大地提高药物的经皮吸收效率。(4)皮肤急性毒性、刺激性试验、过敏试验与黏膜纤毛毒性试验结果表明,盐酸青藤碱醇质体经皮及经鼻给药安全无毒。通过本文研究可知,瞬间高压电脉冲与醇质体联合应用具有显着的协同作用,能够极大地提高药物经皮吸收效率,能够克服常规透皮释药方式存在的药物经皮吸收效率低下与生物利用度不足的技术瓶颈；从而为经皮给药释药系统提供了一种新型高效安全的经皮给药方法,同时为经皮给药治疗危重病、急性病提供了可能性,并为同类研究提供了思路借鉴。因此,具有广阔的应用前景。
刘伟[6]2007年在《盐酸青藤碱肠溶控释片的研究》文中研究指明目的：盐酸青藤碱(Sinomenine,SM)是中药防己科植物青风藤、寻风藤等植物根茎中的主要有效成分,是目前用于治疗风湿、类风湿关节炎及肾盂肾炎等疾病较为有效的常用药物之一。临床上主要应用其盐酸盐。由于青藤碱具有拟组胺样释放作用,且需长时间口服给药,长期使用,可使部分病人用药后出现头面瘙痒、潮红、疼痛、肿胀加重,并伴有皮疹、出汗,偶尔有腹痛,胃部不适等现象。盐酸青藤碱的普通肠溶片服药初期一段时间内,血药浓度很低,此后快速释放,血药浓度突然升高,出现一个明显的峰值,由于盐酸青藤碱的类组胺释放作用而导致不良反应的发生；盐酸青藤碱凝胶骨架缓释片与其他普通制剂相比具有体内血药浓度平稳、给药次数减少、药效持续时间长等特点,但临床应用发现其毒副反应也明显,主要表现为较严重的胃肠道过敏反应,尤其对胃黏膜的刺激；而一般的外用制剂则难以透过皮肤进入关节腔或病变部位,难以获得满意的治疗效果。因而有必要药剂学研究以弥补上述缺点。如何在减少给药次数的同时,减轻不良反应和刺激性,从而研制出临床上治疗风湿及类风湿性疾病的一种高效、长效、低毒的药物及制剂,是近几年来人们广泛研究的课题。方法：以盐酸青藤碱为模型药物,研究了两种不同控释制剂制备工艺的盐酸青藤碱肠溶控释制剂：凝胶骨架型肠溶控释片和膜控型肠溶控释片。在凝胶骨架型肠溶控释片的初步研究过程中,我们对影响药物释放的处方因素进行了单因素考察。在膜控型肠溶控释片的研究过程中,采用膜控及二级控释技术,首先通过单因素实验对片芯中阻滞剂、填充剂、粘合剂以及包衣液处方中包衣材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂进行筛选,进一步以零级释药相关系数与释放度综合评分经归一法处理后为综合指标,通过均匀设计对片芯中显着影响释放度的两个因素：微晶纤维素及乙基纤维素的用量进行优化；通过星点设计对包衣液中包衣材料比例、致孔剂用量进行优化。最后,在片芯及包衣液处方固定的条件下,对膜控型控释片的包衣工艺进行了单因素考察,得到操作简便、稳定、可行的盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片的制备工艺；并进行了体外释药机理和释药途径的初步研究；采用随机交叉试验设计,以盐酸青藤碱肠溶片为对照,采用单剂量给药方案,对盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片Beagle犬体内的药动学和相对生物利用度及体内外相关性进行研究。结果：体外释放度试验结果表明,骨架型肠溶控释片中骨架材料HPMC的种类及用量、填充剂的种类及比例对释放度有显着影响,而处方中糊精用量及粘合剂的种类对盐酸青藤碱凝胶骨架型肠溶控释片的释放无明显影响,最终制得的凝胶骨架型肠溶控释片其体外释放度基本符合Higuchi方程,未能按零级方程恒速释药；膜控型肠溶控释片中填充剂微晶纤维素及阻滞剂乙基纤维素的用量对释放度有显着影响,同时随包衣液中丙烯酸树脂RL、肠溶性致孔剂HPMCP用量以及包衣厚度的增加,释放速度显着减慢,当包衣膜厚度及致孔剂用量达一定水平时,体外释放符合零级方程。膜控型肠溶控释片体外释药规律的考察结果表明：释放度对介质pH较敏感,搅拌速度对该控释片的释药行为无影响。释放曲线模型拟合及释药机理研究表明,药物的释放动力学表现为零级释放,其释药途径主要是通过衣膜中肠溶型致孔剂形成的孔道,同时也可通过包衣材料聚合物交链之间的渗透性而释药,并推测盐酸青藤碱肠溶控释片的释药机理主要为渗透泵机理和膨胀作用。Beagle犬单剂量口服盐酸青藤碱普通肠溶片及肠溶控释片后的体内药物动力学试验结果表明：盐酸青藤碱肠溶控释片的相对生物利用度为78.5%,试验组和对照组的药动学参数分别为：AUC0→(?)(6839.906±563.215)h·μg/L和(8566.049±1479.603)h·μg/L; Cmax(660.1±47.611)μg/L和(1862.325±121.149)μg/L;Tmax(7.5±0.577)和(4.375±0.25)；Tlag(2.658±0.836)和(2.042±0.201)；MRT(15.00±1.27)和(7.281±0.907)；经方差分析和双单侧检验,二者AUC0→(?)无显着差异,二者Cmax有显着差异。经非参数配对秩和检验,试验组的Tmax对照组无显着差异。由于该制剂体内药动学过程符合单室模型,本文采用Wagner-Nelson法对体外累积释放百分率Q%与体内吸收率Fa进行线性回归,所得回归方程线性关系良好(r=0.9545),对回归方程的检验结果表明,回归方程具有统计学意义,盐酸青藤碱肠溶控释片的体外释放与体内吸收具有良好的相关性。因此,可利用体外释药参数预测体内药物动态规律,对于控制药物制剂的质量具有重要意义。结论：SM肠溶控释片体外释药符合零级过程,释药行为受外界环境的影响小,制备工艺稳定,重现性好；与普通肠溶片相比,可减少用药次数,延长药物的半衰期,显着减少血药浓度的波动程度；同时具有较好的体内外相关性,可体外释放情况预测体内药物吸收的基本情况。达到预期的控释效果,可望广泛应用于工业化生产。
张瑜, 武亚玲, 耿燕娜, 彭兴娟[7]2009年在《盐酸青藤碱胃滞留型择时释药片的研制》文中指出目的:研制盐酸青藤碱胃滞留型择时释药片,考察处方和工艺因素对其体外释药的影响,解析其释放机制。方法:以盐酸青藤碱为模型药物采用压制包衣法制得胃滞留型择时释药片;以膨胀率和释药时滞为指标,筛选片芯用崩解剂;通过体外药物释放试验,考察影响择时释药片漂浮性能和释药时滞的包衣处方和工艺因素;通过溶蚀试验探讨其释药机制。结果:体外释放时,盐酸青藤碱胃滞留型择时释药片经一定时滞后药物均呈脉冲释放。片芯选用羧甲基淀粉钠作为崩解剂;随包衣处方中羟丙甲纤维素与卡拉胶的比例和凝胶材料用量增加,释药时滞延长;包衣压片压力和衣膜材料制备工艺对时滞无显着影响;释药机制为衣膜溶蚀和片芯溶胀协同作用。结论:盐酸青藤碱胃滞留型择时释药片经一定时滞后药物呈脉冲释放,调节其包衣处方可获得具有适当时滞的择时给药系统,满足时辰治疗要求。
耿燕娜, 张瑜[8]2010年在《盐酸青藤碱延迟起释型缓释片释药的处方和工艺影响因素》文中提出目的:考察处方和工艺因素对盐酸青藤碱延迟起释型缓释片体外释放的影响因素。方法:以亲水凝胶骨架材料为主要辅料,采用干压包衣法制得盐酸青藤碱延迟起释型缓释片,通过体外释放度试验,考察片芯骨架材料的种类(HPMCK15M、HPMCK4M、黄原胶和卡拉胶)和用量、外层衣膜骨架材料的种类和用量、衣膜材料制备工艺、压片压力等因素对制剂释药情况的影响。结果:盐酸青藤碱延迟片的释药时滞为4～5h,时滞后药物在24h内缓慢释放;片芯与衣膜骨架材料的种类和用量对释药时滞均有显着性影响(P<0.05),随骨架材料黏度增大,骨架材料用量增多,释药时滞延长,并且时滞后的药物释放有所减慢;压力较小时,随压力增加,释药时滞延长,当压力增加至缓释片硬度为(7±1)kg时,影响不显着(P>0.05),压力对时滞后的药物释放无影响;衣膜材料的制备工艺对释药时滞和时滞后的药物释放影响不大。结论:盐酸青藤碱延迟片具有时滞后药物缓慢释放的释药特性,衣膜和片芯处方对药物延迟释放的时滞和时滞后的药物释放速度影响显着。
参考文献：
[1]. 盐酸青藤碱脉冲释放片的研究[D]. 陈维. 沈阳药科大学. 2003
[2]. 盐酸青藤碱口服择时释药系统的研究[D]. 耿燕娜. 河南大学. 2010
[3]. 盐酸青藤碱漂浮型脉冲释放片的释药机理研究[J]. 武亚玲, 耿燕娜, 张瑜. 中成药. 2010
[4]. 星点设计-效应面法优化盐酸青藤碱脉冲片处方的研究[J]. 张瑜, 白颖. 中草药. 2010
[5]. 盐酸青藤碱醇质体制备及在电致孔条件下的经皮释药规律研究[D]. 韩腾飞. 西北大学. 2013
[6]. 盐酸青藤碱肠溶控释片的研究[D]. 刘伟. 湖南中医药大学. 2007
[7]. 盐酸青藤碱胃滞留型择时释药片的研制[J]. 张瑜, 武亚玲, 耿燕娜, 彭兴娟. 中国中药杂志. 2009
[8]. 盐酸青藤碱延迟起释型缓释片释药的处方和工艺影响因素[J]. 耿燕娜, 张瑜. 中成药. 2010