黄成军[1]2004年在《（1R，2S）-（-）-麻黄碱的合成工艺研究》文中研究表明(1R,2S)-(-)-麻黄碱是一种用途广泛的药物,也是合成(1S,2S)-(-)-伪麻黄碱的原料。为防止土地沙漠化及满足日益增长的市场需求,本文对该药的生产工艺进行研究。 本论文通过两条路线成功地合成了(1R,2S)-(-)-麻黄碱。 其一 以2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)为关键中间体进行不对称转化拆分法(路线7.2) 其二 (S)-α-苯乙胺基取代物[(S,S)-55·HC1]的不对称诱导还原法(路线8) 第二法是正文的路线8,未见文献报道。以(S)-α-苯乙胺基取代化合物54的甲胺基,经一系列反应后成功地合成了(1R,2S)-(-)-麻黄碱。其关键技术在于利用溶解度的差异将非对映异构体(S,S)-55·HC1和(R,S)-55·HC1分离,并成功地将后者转化为前者;利用羰基α-不对称碳原子的诱导效应,(S,S)-55·HC1的还海医药工业研究院博士学位论文原产物儿乎全部为(R,S,S)一56。再经Leuckart反应甲基化、成盐、脱节后得(IR,2习一(一)一麻黄碱。但(匀一a一苯乙胺及Pd/C较贵,非(1尺2习一C)一麻黄碱的目前售价所能承受,木论文主要对以化合物54为关键中间体的不对称转化拆分法(路线7.2)进行深入研究。 采用“一锅合成”法自丙酸合成(士)一2一甲胺基一1一苯基一1一丙酮盐酸盐【(士卜54·HCI];通过分离副产物及对其生成机理的研究解释了甲胺化过程中的一些未报道的实验现象,从而优化了甲胺化条件,提高了收率。以一种新方法实现了化合物54的不对称转化拆分,通过研究该法的各种影响因素,以156%拆分光学收率获得了拆分产物【(习一C)一54]:·(一)一DBTA,非对映体过量(d.e.)为97.3%;以甲醇或水为溶剂、KBH4为还原剂将[尚一C)一54]:·(一)一DBTA还原,本论文对还原产物中麻黄碱(赤型)占绝对优势的原因进行研究,推知化合物54成盐后形成的分子内氢键对产物的构型影响较大,所得麻黄碱盐酸盐粗品重结晶一次便可获得纯度99.5%以上的(IR,2必一C)一麻黄碱·HCI。该还原方法未见文献士及道。 本路线总收率为41%(以丙酸计),产物经毛细管电泳分析光学纯度为99.4%,符合国内外药典质量规格,并顺利地实现工业化生产。 本论文内容已申请了两项中国专利,不对称转化拆分部分申请号:2004 1 0024865.8及还原部分申请号:200110024953.8。
林快乐, 周伟澄[2]2017年在《上海医药工业研究院近年来化学药物合成工艺研究进展》文中研究说明上海医药工业研究院最近10年,在化学药物合成工艺的研究方面取得了一定成绩,其中3个项目获国家科技进步二等奖,3个项目获上海市科技进步一等奖。本文主要依据我院近十年来已公开发表的论文,分3部分进行总结和讨论:1.保留原路线的工艺改进,涉及下列药物的合成方法 :奥氮平、比阿培南、群多普利、阿戈美拉汀、吉非替尼、米诺膦酸、替罗非班、缬沙坦、阿福特罗、瑞他莫林、尼洛替尼、阿瑞匹坦、马西替坦、右哌甲酯、麻黄碱和依折麦布;2.重新设计合成路线,包括非那嗪奈、替比夫定、决奈达隆、沃替西汀、雷美替胺、西格列汀、达泊西汀、SIPI-4884、泊马度胺、罗氟司特、卡利拉嗪、吡喹酮等12个药物的合成;3.有机反应方法学研究。
刘修翔[3]2008年在《右旋伪麻黄碱拆分扁桃酸的研究》文中研究说明目的:1、用d-伪麻黄碱(Pseoduphedine)做拆分剂拆分扁桃酸,建立适合于工业化生产的拆分工艺。2、回收伪麻黄碱,解决拆分剂昂贵问题,3、提供新的拆分剂:光学纯扁桃酸。方法:1、将拆分剂d-伪麻黄碱与dl-扁桃酸混合,在无水乙醇中成盐,加入含Ca2+溶液,析出沉淀,分别对沉淀和母液进行处理,得到d-扁桃酸和l-扁桃酸粗品,用甲苯重结晶,获得光学纯d-扁桃酸和l-扁桃酸。2、将反应中形成的盐酸伪麻黄碱溶液,用NaOH调至碱性,析出伪麻黄碱,用乙醇重结晶,回收可重复使用的d-伪麻黄碱。结果:1、获得d-扁桃酸,收率为74.7%,光学纯度(ee%)98.7%、l-扁桃酸收率为91.1%,光学纯度(ee%)68.4%、总收率为82.9%。2、伪麻黄碱回收率为85.5%,%ee大于98%。结论:1、解决了伪麻黄碱拆分扁桃酸的技术难点,Ca2+离子促进d-伪麻黄碱·d-扁桃酸盐沉淀;2、工艺条件满足拆分要求:3、成功回收伪麻黄碱,解决拆分剂昂贵问题,4、获得新的拆分剂:d-扁桃酸;5、为伪麻黄碱在化学领域找到了作拆分剂的应用。
蔡小华, 刘志华, 胡薇, 杨志学, 姚祖凤[4]2002年在《(1R,2S)-2-氨基-1-苯基-1-丙醇的合成》文中认为目的 改进 (1R ,2S) - 2 -氨基 - 1-苯基 - 1-丙醇的合成工艺。方法 以苯丙酮为起始原料 ,经中间体肟基苯丙酮和Pt-Pd/C催化加氢反应合成赤式 - 2 -氨基 - 1-苯基 - 1-丙酮 ,再用S -羧甲基 -L -半胱氨酸作拆分试剂进行拆分 ,得到目标产物。结果 收率和光学纯度有较大提高 ,总收率达 5 5 .5 %。结论 该工艺具有工业应用价值。
丁汉丰, 李树学, 兰振民, 李志杰, 江国志[5]2009年在《柱前衍生-反相高效液相色谱法在盐酸伪麻黄碱合成中质量控制的应用》文中研究表明目的:利用柱前衍生-反相高效液相色谱法,完善在合成盐酸伪麻黄碱生产过程中的杂质的限度检查,为生产过程的杂质控制提供依据。方法:以(1S)-(+)-氯甲酸薄荷醇酯作为手性衍生化试剂,采用Phenomenex Luna C18柱(250mm×4.6mm,5μm),以乙腈-水-醋酸-叁乙胺(29∶20∶0.2∶0.01)为流动相,流速1.0mL·min-1,在254nm处检测。结果:盐酸伪麻黄碱、盐酸左伪麻黄碱、盐酸右麻黄碱、盐酸麻黄碱的浓度均在0.033～0.667μg·mL-1范围内线性关系良好(r>0.99);检测限(S/N=3)分别为56,56,58,56ng;定量限(S/N=10)分别为210,204,226,216ng;各对映体均达到基线分离。结论:方法快速、简便,重复性好,灵敏度高,可用于对合成盐酸伪麻黄碱生产过程中产生的光学异构体进行控制。
张福利[6]2016年在《工艺改进与绿色制药》文中指出通过实例,从创新路线、新方法新技术的应用、迭缩工艺和系统思维4个方面阐述药物合成工艺改进及其与绿色制药的关系。
翟洪[7]2013年在《依非韦伦及喹啉衍生物的合成》文中研究指明依非韦伦是一种口服有效的用于治疗人类免疫缺陷病毒I型（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂。本课题首先选择2-叁氟乙酰基-4氯苯胺盐酸盐作为起始原料，经脱盐反应、氨基保护、不对称加成、脱氨基保护、环合五步合成了依非韦伦(总产率约为56％、纯度>99.9%，ee%>99.9%，杂质<0.02%)。确立了一条实用的不对称合成路线，用于依非韦伦的工业化生产。依非韦伦及其中间体都通过了核磁、质谱、红外、液相色谱、熔点等分析鉴定和结构表征。接着，本课组对杂质2a，即2-环己基-4-叁氟甲基-6-氯喹啉进行了设计与制备，简洁、绿色的制备了2a（收率为90%，纯度＞99.5%）；并通过拓展底物种类，合成了一系列此类喹啉类衍生物。最后，本课题组在对2a进行合成的过程中意外分离得到了一种未知化合物3a，经过结构表征，最终确定该化合物的结构为一种新型的3-卤代-4-叁氟甲基喹啉衍生物。通过优化模型反应，建立了一条简洁的合成路线，该路线是典型的“一锅煮法”。并制备了一系列新型的3-卤代-4-叁氟甲基喹啉衍生物，丰富了此类喹啉类杂环化合物的合成手段。
张文博[8]2015年在《CBS还原法合成L-去氧肾上腺素研究》文中研究说明L-去氧肾上腺素是一种α1受体激动药物,具有血管收缩作用,在临床中应用广泛,并呈稳定的增长趋势。本文首次采用全新路线CBS还原法合成了L-去氧肾上腺素,反应中间体和产品经高效液相色谱、1H NMR、13C NMR、IR分析和表征。首先以间羟基苯乙酮为起始原料,与醋酐发生酯化反应生成3-乙酰氧基苯乙酮,再利用溴素进行羰基的α位溴代生成α-溴代-3-乙酰氧基苯乙酮。考察了反应温度、投料摩尔比、溶液pH值、滴加时间等影响因素,优化工艺条件为:酯化反应温度为0℃,间羟基苯乙酮与醋酐投料摩尔比为1:2,保持溶液pH值为7.5,乙酸酐的滴加时间为1.5h,3-乙酰氧基苯乙酮收率为94.93%;溴代反应温度为-6℃,3-乙酰氧基苯乙酮与溴素摩尔比为1:1.05,溴素滴加时间为4h,α-溴代-3-乙酰氧基苯乙酮(BAAP)收率为85%。然后利用二苯基脯氨醇和四氢呋喃硼烷生成CBS-H催化剂,在其催化作用下将α-溴代-3-乙酰氧基苯乙酮(BAAP)还原为为R-3-(2-溴-1-羟乙基)乙酸苯酯,再经甲胺胺化、浓盐酸脱酯得到L-盐酸去氧肾上腺素。考察了还原反应温度、摩尔比、滴加时间、胺化催化剂的选择、回流时间等影响因素,优化工艺条件为:还原反应温度为-30℃,硼烷与α-溴代-3-乙酰氧基苯乙酮摩尔比为1:1.1,α-溴代-3-乙酰氧基苯乙酮滴加时间为2h,R-3-(2-溴-1-羟乙基)乙酸苯酯的收率为92%、ee值为91.02%;胺化反应温度为室温,氢氧化铯0.5倍当量为催化剂,甲胺与R-3-(2-溴-1-羟乙基)乙酸苯酯摩尔比为30:1,R-3-(2-溴-1-羟乙基)乙酸苯酯滴加时间为3h,浓盐酸中回流时间为4h,L-盐酸去氧肾上腺素收率最高可达89%,ee值为85.34%。5步总产率为66.07%,最终产品ee值为85.34%。利用乙醚对CBS-H催化剂进行了回收,回收率为94%。并进行了重复利用实验,效果较好,重复利用4次时,所得R-3-(2-溴-1-羟乙基)乙酸苯酯的ee值仍高于85%。
牛晓东[9]2016年在《氟胺草酯合成工艺改进及以硫代酰胺合成噻吩衍生物的反应研究》文中研究指明本论文分为以下两部分。第一部分为氟胺草酯合成工艺改进。氟胺草酯(Flumiclorac-pentyl,代号S-23031)是日本住友化学工业株式会社于1989年开发的一种高效除草剂,它是原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂的一个商品化品种,适用于大豆田、小麦、玉米田间杂草的清除。本章以对氟苯酚为起始原料,首先经过氯化、酰化、硝化、水解得到重要的有机合成中间体4-氯-2-氟-5-硝基苯酚,随后经过酯化、还原、环化反应,共七步合成目标化合物氟胺草酯。针对以往合成方法存在的路线不合理、收率低、反应条件难以控制等缺点,对每一步反应条件(催化剂种类及用量、反应温度、反应溶剂、反应时间等)都进行了优化,提高了反应收率。最终,目标化合物的收率达到了49.5%,纯度达到了95%,均较原始专利有大幅提高。所合成的化合物经IR,1H NMR进行结构表征,并利用高效液相色谱跟踪测定了每步反应产物的纯度。第二部分以硫代酰胺为合成子合成噻吩类衍生物的反应研究。噻吩衍生物是一类非常重要的有机杂环化合物,许多含有噻吩骨架的化合物具有显着的药物活性,比如对羟麻黄碱、舒洛芬、美沙吡林等均为噻吩类衍生物。因此研究该类化合物的合成方法是非常有意义的。首先综述了两种重要的有机合成子β-苯甲酰硫代酰胺和烯基迭氮的结构特点及在有机合成中的应用。然后基于硫代酰胺和苯基乙烯基迭氮乙酸乙酯两种原料,以叁氟乙醇为溶剂,在叁氯化铟催化作用下,经过[3+2]环加成反应构建了一种合成噻吩类衍生物的新方法。且分别讨论了催化剂种类、溶剂、反应温度、原料投料比等条件对反应收率的影响。最终确定了以叁氯化铟为催化剂,叁氟乙醇为溶剂,无氧条件下100℃反应3小时为最优反应条件。本章所合成的化合物结构均经IR,1H NMR,13C NMR和HRMS进行表征,并提出了可能的反应机理。
刘才平[10]2007年在《β_3肾上腺素受体激动剂的合成及活性筛选》文中研究指明人体β3肾上腺素受体(β3AR)激动剂对肥胖症、2型糖尿病、肠蠕动功能障碍、前列腺疾病、异常脂蛋白血症、尿频、尿失禁等疾病有治疗作用。过去二十多年里,人们已经开发了大量芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺类结构的化合物作为β3AR激动剂,但为寻找更高效更具选择性的β3AR激动剂,人们不断在化合物结构上寻求新的突破,其中包括目前一些专利报道的苯丙醇胺类化合物,本课题在总结了芳基乙醇胺类和芳氧基丙醇胺类β3AR激动剂构效关系的基础上,设计并合成9个结构相似化合物,其中化合物L-23,L-4,L-8为苯乙醇胺类衍生物,L-27,L-2701,L-2702,L-14,L-1401,L-1402为未见结构报道的苯丙醇胺类衍生物,所有化合物都通过IR,1H-NMR,MS进行结构确证。药理筛选结果显示:除L-23以外的化合物都对β3-CHO细胞有较好的激动活性,其中L-1401激动活性尤为显着。通过样本间药效对比,本课题发现苯丙醇胺衍生物可能比苯乙醇胺衍生物对β3AR激动活性低,但需进一步实验确证。并且我们也发现化学结构中的(1R,2S)构型为苯丙醇胺衍生物作为β3AR激动剂的优选构型。
参考文献：
[1]. （1R，2S）-（-）-麻黄碱的合成工艺研究[D]. 黄成军. 上海医药工业研究院. 2004
[2]. 上海医药工业研究院近年来化学药物合成工艺研究进展[J]. 林快乐, 周伟澄. 中国医药工业杂志. 2017
[3]. 右旋伪麻黄碱拆分扁桃酸的研究[D]. 刘修翔. 新疆医科大学. 2008
[4]. (1R,2S)-2-氨基-1-苯基-1-丙醇的合成[J]. 蔡小华, 刘志华, 胡薇, 杨志学, 姚祖凤. 华西药学杂志. 2002
[5]. 柱前衍生-反相高效液相色谱法在盐酸伪麻黄碱合成中质量控制的应用[J]. 丁汉丰, 李树学, 兰振民, 李志杰, 江国志. 药物分析杂志. 2009
[6]. 工艺改进与绿色制药[J]. 张福利. 药学进展. 2016
[7]. 依非韦伦及喹啉衍生物的合成[D]. 翟洪. 安徽中医药大学. 2013
[8]. CBS还原法合成L-去氧肾上腺素研究[D]. 张文博. 河北工业大学. 2015
[9]. 氟胺草酯合成工艺改进及以硫代酰胺合成噻吩衍生物的反应研究[D]. 牛晓东. 青岛科技大学. 2016
[10]. β_3肾上腺素受体激动剂的合成及活性筛选[D]. 刘才平. 重庆医科大学. 2007