应懿[1]2003年在《卡铂—乳酸/羟基乙酸共聚物微囊的制备及靶向研究》文中研究指明目的：优化卡铂-乳酸／羟基乙酸共聚物微囊(CBP-PLGA-MC)的制备，考察载药微囊的动物急性毒性、体内组织分布和药代动力学特性。 方法： 1．CBP-PLGA-MC的制备 首先筛选空白微囊的制备，然后采用单因素试验筛选影响微囊粒径、含药量和包封率的主要因素及范围，最后用15~5均匀设计试验探讨提高载药微囊包封率和控制粒径分布的优选条件，并进行优化预测及验证。分别采用显微计数法观察微囊的粒径分布，扫描电镜观察微囊表面形态，体外释药试验和微囊的稳定性试验，对优化条件所得微囊的质量进行评估。 2．小鼠急性毒性试验 昆明种小鼠110只，体重18-22g，随机分组，每组10只，分别腹腔一次注射不同剂量CBP-PLGA-MC混悬液或CBP液，观察并记录给药后7日内小鼠死亡情况，改良寇氏法计算CBP-PLGA-MC和CBP的半数致死量(LD_(50))的95％可信限。 3．小鼠体内组织分布试验 昆明种小鼠135只，体重24-26g，随机分组，每组5只，按卡铂32.5mg／kg剂量，尾静脉一次性注射CBP液或CBM-PLGA-MC混悬液，于注射后0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、12、24、36、48h，共13个时相点，分别断颈处死小鼠，取肺、肝、脾、肾、心组织，湿法消化组织，电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)测定各组织中卡铂含量。 4．家兔药代动力学试验 健康家兔8只，体重2.3-25kg，随机分组，交叉试验，按卡铂143.60mg／m~2剂量，耳缘静脉一次性注射CBP液或CBM-PLGA-MC混悬液，测定注射后0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、12、24、36、48h，共13个时相点的血药浓度。PKS程序分析房室模型和计算药代动力学参数。 结果： 1．无水乙腈为内相溶剂，低温(4-5℃)乳化，逐渐升高温度(1℃／3min)至35℃挥发6h，制备空白微囊。单因素试验筛选出影响载药微囊粒径分布、载药量和包封率的主第叁军医大学硕士学位论文要因素及范围为:PLGA浓度5一12.5%(w/v)，内/外体积比1:40--1:10，cBp用LGA投料比例1:1)1.4:10，乳化剂用量1.5%一2.5%(v/v)，乳化时间2住巧on五n。sPMR程序分析均匀设计试验结果，得到多元逐步回归方程Y=1.0754+O.SO63X;+0.5904凡一4.1663凡。提示CBP/P LGA投料比，PLGA浓度和内/外体积比是影响载药微囊粒径分布和包封率的主要因素。按优化条件CBP用LGA比1:10，PLGA浓度12%，内/外体积比l:巧，乳化剂用量2.0%，乳化时间30而n，搅拌速度850士roL而n一，制得分布均匀、形态圆整、平均粒径14.25士3.52pm，含药量6.81士0.04%，包封率74.13士0.56%(n=3)的载药微囊。优化条件所得卡铂微囊，在pH 7.4磷酸盐缓冲液中累积释药百分数经威布尔分布函数拟合，体外累积溶出63.2%约48.97h，较卡铂原料药(0，ogh)明显延长(P<0.05)。冰箱(3一soC)和室温(9一17oC)条件下放置3个月后，光镜观察微囊未见明显变化，含量稳定性良好。 2.改良寇氏法计算eBpeepLG^-Me的功s。为293.67士22.oZmg瓜g(95%可信限)。卡铂原料药LDS。为192.73士16.02mg/kg(95%可信限)。小鼠腹腔注射CBp一LGA--MC的LD5o是CBP的1 .5倍。 3.比较CBP--PLGA一MC和CBP在小鼠体内组织分布，肺和肾组织药物分布有明显差异(P<0.05)。CBpeepLGA一Mc在肾脏的药物峰浓度和药一时曲线下面积较卡铂原料药对照组显着降低(P<0.05);而肺组织的药物浓度在0.25科sh内均高于卡铂原料药对照组;肺组织的药物分布百分率保持较高水平(31.97%一5.59%)，较cBP (12.22%一1 8.15%)明显增高。CBP--PLGA一Mc在肝、脾组织的药一时曲线下面积略高于原料药对照组;而心脏中的药物峰浓度较对照组显着降低。 4.CB卜PLGA一MC和CBP在肺组织的药代动力学行为用二室模型描述(权重为1/C*C)。比较两种剂型的药代动力学参数，药一时曲线下面积(AuC)、峰浓度(C max)、达峰时间(Tmax)·分布相半衰期(tl/Za)、消除相半衰期(tl/2。)、表观分布容积(Vd)和清除率(cL)存在显着性差异(P<0.05)，分别是卡铂原料药的3.41倍、1.76倍、3.01倍、1.38倍、1.32倍、31%和24%。二者在家兔体内的药代动力学行为用叁室模型描述(权重为l/C)。0.083一Zh，CBp一PLGA一MC组的血药浓度均低于相应时间卡铂原料药对照组的血药浓度，此后时相点，微囊组血药浓度高于对照组。比较两种剂型的药代动力学参数，AUC、MRT、t，/2。、CL和Cmax存在显着性差异(p<0.001)，CBP--PLGA-MC分别是CBP组的1 .47倍、1 .46倍、l，87倍、49%和65%。 结论: 1.CBp用LGA投料比，PLGA浓度，内/外相体积比，是影响卡铂微囊包封率和粒径分布的主要因素。 2.卡铂微囊体外释药试验表明该微囊有明显的的缓释效应。第叁军医大学硕士学位论文 3.PLGA包裹卡铂能够降低卡铂的急性毒性。 4.小鼠尾静脉注射CB卜PLGA一MC后，肺组织的药物浓度和分布百分率均较高，呈明显的肺靶向和缓释双重效应。 5，动物体内药代动力学研究结果显示卡铂制成微囊后具有一定的缓释作用。
应懿, 周世文, 汤建林, 黄永平, 徐颖[2]2006年在《卡铂-乳酸/羟基乙酸共聚物微囊的小鼠体内组织分布研究》文中指出目的考察卡铂经微囊化后的小鼠体内组织分布情况。方法小鼠单剂量静脉注射32.5mg/kg卡铂乳酸/羟基乙酸共聚物微囊混悬液或卡铂原料药溶液后,等离子体原子发射光谱法测定0.083～48h心、肝、脾、肺和肾脏的卡铂浓度。结果与卡铂原料药相比,卡铂微囊化后在肺脏的药物峰浓度增加为1.76倍,药物分布百分率保持较高水平(32.97%～45.59%);而心脏和肾脏中的药物峰浓度降低、药时曲线下面积减小。结论小鼠静脉注射微囊化卡铂后,肺脏的药物浓度和分布百分率均较高,呈明显的肺靶向和缓释双重效应。
应懿, 周世文, 汤建林, 黄永平, 徐颖[3]2007年在《卡铂微囊的制备及其在小鼠体内的组织分布》文中提出目的:优化卡铂-乳酸/羟基乙酸共聚物微囊的制备处方并考察其在小鼠体内的组织分布。方法:采用乳化-溶剂挥发法制备载药微囊,U15均匀设计表筛选提高包封率和控制粒径分布的条件。以卡铂原料药为对照,等离子体原子发射光谱法测定小鼠单剂量尾静脉注射给药后0.08~48h各组织中的药物浓度。结果:优化处方所得载药微囊粒径为(14.25±3.52)μm,载药量为(6.81±0.04)%,包封率为(74.13±0.56)%(n=3)。与原料药对照,卡铂微囊在肺组织中的药物峰浓度增加1.76倍,药物分布百分率较高(31.97%~45.59%);而心脏和肾组织中的药物峰浓度降低、药-时曲线下面积减小。结论:优化工艺合理,重现性良好。卡铂微囊在肺组织的药物浓度和分布百分率均较高,呈明显的肺靶向效应。
王瑶, 杨军星, 宋立杰, 赵楚翘, 王博蔚[4]2017年在《制备卡铂缓释微粒的材料及应用研究进展》文中指出目的:为选择制备卡铂缓释微粒的材料提供参考。方法:以"卡铂""缓释""微粒""Carboplatin""Release""Microparticle"等为关键词,组合查询1997年1月-2017年4月在中国知网、Pub Med、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献,对常用的制备卡铂缓释微粒的材料特点、制备方法及国内外相关研究等方面进行综述。结果与结论:共检索到相关文献193篇,其中有效文献26篇。常用的制备卡铂缓释微粒的材料有聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、明胶、海藻酸盐/壳聚糖及其他材料。PLGA的降解时间可通过改变丙交酯和乙交酯的比例使其从几天变到几年,可通过更复杂的表面修饰使PLGA微粒的靶向性更强、到达靶器官的药物浓度更高。但PLGA的制备方法目前难以应用于大规模的生产,其重现性和稳定性还有待提高。PCL不仅可主动和被动地靶向肿瘤组织,而且能避免卡铂给药的溶血副作用。但PCL目前的研究均是在体外及动物体内进行,进入人体的研究相对较少。明胶材料的优点包括易乳化、水溶性、成膜、弹性和天然可生物降解,然而其微粒普遍表现出突释现象,想要制备出缓释性能更好的传递系统,需要与其他材料联合应用。海藻酸钠/壳聚糖微粒能有效地保留高分子的生物活性,作为负载各种药剂及食品抗菌剂的包埋材料在医药、食品工业和化妆品等领域中具有良好的应用前景。但对于卡铂的包载,其受到氯离子的影响,包封率较低。虽然每种缓释材料的特性不同,对卡铂的包载程度不一,但制备出的缓释微粒均比卡铂溶液具有更稳定的化学性质、更长的缓释时间、更强的靶向作用以及更低的全身毒性。今后应从卡铂缓释微粒载药量和包封率的进一步提高、药物释放速率及缓释时间的精确控制、缓释体系的表面改性及多种缓释体系的联合应用等方面进行深入研究。
李全斌[5]2011年在《肺靶向给药系统研究概述》文中研究指明本文检索近年来国内有关肺靶向制剂研究情况的报道,并进行归纳整理。肺靶向载药系统的实际应用开发与基础研究尚存在一定距离;肺靶向制剂的靶向机制、基本理论和大量实验数据为将来研制治疗肺部疾病的靶向新药提供了重要的理论基础。
常江[6]2003年在《聚乳酸卡氮芥载体研究》文中研究表明卡氮芥是一种有效治疗恶性神经胶质瘤的药物，临床疗效显着，是目前脑瘤治疗的首选药物。但半衰期短，难溶于水，毒副作用大。为克服上述缺点，本文采用溶剂挥发法制备了抗癌药物BCNU的聚乳酸微球。用扫描电子显微镜（SEM），光学显微镜观察其表面形态，显色法测定微球载药率，考察了不同制备条件对微球的粒径和形态，载药率，包封率等性能的影响。可观察到所制备载药微球表面光滑圆整，粒径分布均匀。结合SEM分析，微球粒径受油相分散方式和聚乳酸分子量的影响显着。载药率可达15％左右，药物包封率可达40％左右。用差热扫描分析（DSC）对载药微球中药物分布状态及稳定性进行测定：BCNU在PLA基质中以分子状态存在，其药物稳定性有所下降。载药微球体外释放试验显示聚乳酸分子量、药物含量、微球粒径对PLA-BCNU微球释放有不同程度的影响。微球释药时间长，可持续释放70天左右，释药速率较稳定，符合Higuchi时间平方根模型。提高微球表面光滑度可适当减小药物突释程度和时间。SEM观察水解后聚乳酸微球，其骨架仍然存在，但球形较不规则，表面出现一些凹凸不平，这与聚乳酸微球自身的降解和药物的溶出有关。并对PLA和PLA/PEG共混两种载药膜片的释放、降解行为作出比较。PLA在加入PEG后，其药物释放速率和本身降解速率明显加快，可进一步改善PLA释药特性。
佚名[7]2007年在《第九届全国中药和天然药物学术研讨会在江西省南昌市召开》文中指出由中国药学会主办,江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室和中药固体制剂制造技术国家工程研究中心承办的第九届全国中药和天然药物学术研讨会2007年12月4~5日在江西省南昌市召开,本次会议作为庆祝中国药学会建会100周年系列学术会议之一,来自我国中药和天
郭文迅[8]2004年在《新型药物缓释材料的制备及性能》文中研究指明聚酯类和聚酸酐类材料在临床医学领域的应用越来越受到重视。为了寻找对亲水性药物具有良好缓释性能,在体内可降解吸收的生物相容性好的新型药物缓释材料,本文采用C12-C15脂肪二酸和其它相关单体合成了几种新型聚酸酐和一类新的可注射药物缓释材料—改性不饱和聚酯材料,研究了这些材料的降解、释药性能和在与药物配伍后的生物活性。包括以下主要内容:1、以二聚酸和C12-C15脂肪二酸为单体两两共聚,制备得到了聚(二聚酸-月桂二酸)共聚酸酐、聚(二聚酸-十叁烷二酸)共聚酸酐、聚(二聚酸-十四烷二酸)共聚酸酐、聚(二聚酸-十五烷二酸)共聚酸酐、聚(月桂二酸-十四烷二酸)共聚酸酐和聚(十叁烷二酸-十五烷二酸)共聚酸酐。所有聚酸酐用FT-IR、GPC、DSC和广角X-射线衍射进行了表征,并研究了聚酸酐的体外降解及其对亲水性模型药物盐酸环丙沙星的释放性能。实验结果表明合成的聚酸酐具有分子量高、熔点低、热稳定性好等特点, 在0.1mol/L pH7.4PBS中可降解,对盐酸环丙沙星和硫酸庆大霉素有较好的释放性能,总体上表现出一级释放动力学特征,在一定的配比条件下的药物释放呈0级释放动力学行为,材料降解和药物释放速率与疏水性单体二聚酸含量及结晶度成反比。用小鼠做的组织学试验结果表明,聚酸酐材料在皮下植入部位周围所引起的局部刺激反应比明胶海绵稍轻,表现出较好的生物相容性。小鼠皮下植入实验结果表明,盐酸阿霉素-聚酸酐缓释片可被完全吸收,心脏血液中未检出药物,具有良好的生物可降解吸收特性和释药安全性。2、初步研究了硫酸庆大霉素-聚酸酐缓释药丸的抑菌活性和盐酸阿霉素-聚酸酐缓释片的体内抗癌活性。硫酸庆大霉素-聚酸酐控释片对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的抑菌试验表明,控释片对作用菌有长达50~60天的持续抑菌活性,可望用于骨髓炎的定点治疗。对小鼠S180鼠肉瘤模型的研究表明,盐酸阿霉素-聚酸酐缓释制剂能显着延长小鼠S180鼠肉瘤的体积倍增时间,当该制剂为150mg时倍增时间从对照组的7天延长至24~35天,表现出强的抑癌作用,在实体瘤治疗方面展示出良好的应用前景。3、以马来酸酐或富马酸为不饱和酸单体,以癸二酸、十二烷二酸、十叁烷二酸之一为饱和酸单体,与乙二醇共聚,制备得到了新型不饱和聚酯材料:聚(马来酸-乙二醇-癸二酸)、聚(富马酸-乙二醇-癸二酸)、聚(富马酸-乙二醇-月桂二酸)、聚(富马酸-乙二醇-十叁烷二酸)。一些不饱和聚酯材料用聚酸酐进行了改性以改善<WP=5>降解性能,得到了聚(二聚酸-十叁烷二酸)共聚酸酐改性的聚(富马酸-乙二醇)共聚物和聚(月桂二酸-十四烷二酸)共聚酸酐改性的聚(富马酸-乙二醇)共聚物。实验结果表明所有新合成的不饱和聚酯具有可注射、体温下固化速度快等特点。降解及释药实验结果表明,合成的不饱和聚酯材料在0.1mol/L pH7.4 PBS中可降解,对盐酸环丙沙星有好的缓释性能。用小鼠做的组织学试验结果表明,在皮下注射植入新合成的不饱和聚酯材料后,材料在注射植入部位所引起的局部刺激反应比明胶海绵稍轻并可降解,表明该类新型新合成的不饱和聚酯材料在皮下具有较好的生物相容性和生物可降解吸收特性,适合用作药物缓释载体。4、以盐酸阿霉素和5-氟尿嘧啶为模型药物,研究了这些药物与不饱和聚酯制成的缓释剂体内的抗癌活性。对小鼠S180鼠肉瘤模型的瘤内注射给药治疗研究表明,以盐酸阿霉素-不饱和聚酯缓释剂能显着延长小鼠S180鼠肉瘤的体积倍增时间,从对照组的7天延长至17~22天,间隔14~17天二次瘤内注射给药治疗效果更好(24~35天),表现出强的抑癌活性。间隔11天二次瘤内注射5-氟尿嘧啶-不饱和聚酯缓释剂给药治疗效果最好,肿瘤几乎消失,表现出良好的抑癌作用,在实体瘤治疗方面呈现出很好的应用前景。
参考文献：
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[3]. 卡铂微囊的制备及其在小鼠体内的组织分布[J]. 应懿, 周世文, 汤建林, 黄永平, 徐颖. 中国药房. 2007
[4]. 制备卡铂缓释微粒的材料及应用研究进展[J]. 王瑶, 杨军星, 宋立杰, 赵楚翘, 王博蔚. 中国药房. 2017
[5]. 肺靶向给药系统研究概述[J]. 李全斌. 实用药物与临床. 2011
[6]. 聚乳酸卡氮芥载体研究[D]. 常江. 天津大学. 2003
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[8]. 新型药物缓释材料的制备及性能[D]. 郭文迅. 华中科技大学. 2004