(大理大学附属医院血液内科云南大理671000)
【摘要】多发性骨髓瘤目前仍是无法治愈的恶性血液系统疾病。硼替佐米作为一种新型的蛋白酶体抑制剂，临床上可用于治疗复发性、难治性或初治的多发性骨髓瘤，而来那度胺作为一种新型免疫调节药，国外研究显示来那度胺单药或联合其他抗骨髓瘤药物对初治或复发/难治多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）均有较好的疗效，现对其作用机制、临床应用、不良反应、药物相互作用等做一综述。
【关键词】蛋白酶体抑制剂；免疫调节剂；硼替佐米；来那度胺；多发性骨髓瘤
【中图分类号】R97【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）01-0182-02
ClinicalProgressonBortezomibandLenalidomideintheTreatmentforMultipleMyelomaFanYongxi,LiYongping
【Abstract】Multiplemyeloma(MM)isamalignantplasmadiseaseandremainsincurableuptonow.Bortezomibisanewproteasomeinhibitor.Clinicalstudiesdemonstratthatbortezomibplaysroleinthetreatmentforrelapsed,refractoryandinitiallytreatedmultiplemyeloma.Lenalidomide,anovelanalogueofthalidomide,Studieshaveshownthatlenalidomidemonotherapyorincombinationwithotheranti-myelomadrugscouldimprovethesurvivaloutcomesofrelapsed/refractoryaswellasnewlydiagnosedmultiplemyeloma(MM)patientsandisgenerallywelltolerated.Thispapersummarizesthemechanism,clinicalapplication,adversereactionsanddruginteractionsoflenalidomide.
多发性骨髓瘤（MM）是一种以单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病，好发于中老年人,占血液系统恶性肿瘤的10%～15%。联合化疗是治疗MM的主要手段,近10年来随着新的靶向治疗药物蛋白酶抑制剂硼替佐米的临床应用，治疗效果有了很大改观。而来那度胺作为新一代免疫调节剂，具有抗血管生成、改善免疫功能和肿瘤杀伤、改变骨髓微环境等独特的多重的作用机制，本文将对硼替佐米、来那度胺治疗多发性骨髓瘤的临床应用进展作一综述。
1.作用机制
1.1硼替佐米作用机制
作为全世界第一个闻世的蛋白酶体抑制剂，硼替佐米通过多种有别于传统化疗药物的途径发挥良好的抗骨髓瘤作用。临床前研究证实硼替佐米可以诱导多种血液肿瘤和实体肿瘤细胞出现凋亡[1]。具体机制包括[2]：(1)影响促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的平衡，主要激活线粒体介导的凋亡途径；(2)导致细胞周期蛋白p2l和p27的聚集，肿瘤细胞周期停止；(3)抑制p53的降解，上调p21和Bax转录[3]，硼替佐米通过阻止细胞因子循环和细胞黏附影响骨髓微环境，抑制MM患者骨髓的内皮细胞生长并抑制新生血管形成[4]等等。因此，FDA于2003年批准硼替佐米用于MM的临床治疗，从此开启了MM治疗的新纪元。
1.2来那度胺作用机制
来那度胺（lenalidomid)属于第二代免疫调节剂具有杀伤肿瘤和免疫调节的双重作用。来那度胺在不同的恶性血液系统肿瘤中表现出多种不同的作用机制。这些作用机制包括直接的细胞毒作用和间接的免疫作用。本品在免疫系统调节特性方面，通过激活T淋巴细胞，产生白介素-2(IL-2)，改变NK细胞的数目和功能，进而增强NK细胞依赖的细胞毒活性。在非免疫系统调节特性方面，由于其抗血管生成活性，抑制了IL-6(一种骨髓瘤细胞增殖的生长因子)的产生。另外，通过半胱天冬酶-8(Caspase-8)介导的细胞凋亡激活了细胞凋亡。在线粒体水平上与c-jun氨基端激酶依赖的细胞色素C的释放有关，进而调节影响细胞凋亡的分子的活[5]。
2.硼替佐米在多发性骨髓瘤中的应用
临床上治疗MM传统化疗方案缓解率低患者耐受性差，不能延长患者的总生存期。而硼替佐米缓解率高、不良反应相对较少、安全性及耐受性较好,在临床上可以和多种化疗药物联合应用,常见的有硼替佐米+地塞米松（BD）±沙利度胺（T）、硼替佐米+多柔比星+地塞米松（BAD）、硼替佐米+美法仑+泼尼松（BMP）、硼替佐米+来那度胺+地塞米松（BRD）等。硼替佐米起效迅速，能在最短时间内缓解患者的临床症状，常推荐硼替佐米治疗MM复发的患者[6]。多项临床试验证实[2]，硼替佐米无论是单用还是联合应用，均能使复发患者获得较高缓解率。
3.来那度胺在多发性骨髓瘤中的应用
来那度胺单药或联合地塞米松、硼替佐米等药物可以用于复发/难治MM的治疗，能克服部分不良细胞遗传学的影响，并且对有肾功能损害、髓外病变的MM也有一定的疗效，还可以作为外周自体干细胞动员前的诱导治疗。来那度胺联合化疗方案具有疗效较高、耐受性良好等优点，可作为晚期复发或难治MM患者合理有效的治疗方案选择之一[7]。无论在诱导化疗，巩固、维持治疗，还是在复发难治阶段的治疗,它都是最佳的治疗选择之一。但因价格昂贵,且有研究显示来那度胺有继发第二肿瘤的风险，故而仍不作为治疗MM的首选[8]。
4.不良反应及处理
4.1硼替佐米不良反应
硼替佐米最常见的不良反应包括疲劳、胃肠道反应、周围神经病变(PN)和血细胞减少.硼替佐米引起的血小板减少是由于药物对巨核细胞产板功能产生短暂的可逆作用，而非对巨核细胞或其祖细胞产生直接细胞毒作用。通过动物实验也证实其对巨核细胞的形态和数量未造成影响[9]，而与药物使用周期性有关，停止治疗后可迅速恢复，严重的出血事件比较少，一旦出现，采取血小板输注措施，而不必减少药物的剂量。加入硼替佐米时，必须考虑静脉血栓形成的增加的风险。特别是硼替佐米与沙利度胺或来那度胺组合的方案，会进一步增加血栓形成的风险。
4.2来那度胺不良反应
来那度胺已确认的不良反应(ADR)包括感染、嗜中性粒细胞减少、皮疹、血小板减少和血栓并发症(包括深静脉血栓和肺栓塞等)、新恶性肿瘤等[10]。血液学毒性主要是中性粒细胞减少和血小板减少。国外已上市的该药产品说明书中以黑框警示了其致畸风险，并说明如果妊娠期间使用，可能会导致胎儿的出生缺陷或死亡。另外，使用来那度胺前需考虑第二原发肿瘤的发生风险。治疗前及治疗过程中注意对癌症的筛查。
5.结语
我国随着医学诊断水平的提高和人口的老龄化，MM患者发病率也逐年增加。当前仍认为MM是一种不可治愈的疾病，新的靶位治疗药物(硼替佐米，来那度胺，沙利度胺，砷剂等)联合传统的方法治疗MM已经取得突破性进展，无论是否进行造血干细胞移植。这种联合治疗均可明显改善患者的缓解率、缓解程度和缓解持续时间，延长生存期，这是治疗MM的正确途径[11]。
【参考文献】
[1]AdamsJ,KauffmanM.DevelopmentoftheproteasomeinhibitorVelcade(Bortezomib)[J].CancerInvest,2004,22:304-311.
[2]何莉，刘尚勤.硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的回顾与展望[J].临床内科杂志2013年6月第30卷第6期375-377.
[3]AdamsJ．Theproteasome：asuitableantineoplastietarget．NatRevCancer，2004，4：349-360.
[4]RoccaroAM,HideshimaT,RajeN,eta1.Bortezomibmediatesantiangiogenesisinmultiplemyelomaviadirectandindirecteffectsonendothelia1cells[J].CancerRas,2006,66(1):184-191.
[5]ANDERSONKC．Lenalidomideandthalidomide：mechanismsofaction-similaritiesanddifferences[J]．SeminHematol，2005，42(4Suppl4)：S3-S8．
[6]RichardsonPG，BarlogieB，BerensonJ，eta1．Aphase2studyofbortezomibinrelapsed，refractorymyeloma．NEnglJMed，2003，348：2609—2617.
[7]李新，孙万军.来那度胺治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的临床观察[J].中华医学杂志2015年3月17日第95卷第10期745-748.
[8]李新，郭彩虹，黄仲夏.来那度胺在多发性骨髓瘤治疗中的应用[J].临床药物治疗杂志2013年9月第11卷第5期36-40.
[9]LonialS，WallerEK，RichardsonPG，etal.Riskfactorsandkineticsofthrombocytopeniaassociatedwithbortezomibforrelapsed/refractorymultiplemyeloma[J].Blood，2005，106(12)：3777-3784.
[10]ALEGREA，VICUAI，AGUADOB．SafetyandEfficacyofLenalidomideinRelapsedorRefractoryMultipleMyeloma［J］．ClinMedInsightsOncol，2012，6:1-10．
[11]陈世伦.多发性骨髓瘤的靶位治疗[J].国际输血及血液学杂志2010年第33卷第1期14-17.